Introducere

Infectia materno-fetala este infectia unui nou-nascut cu o bacterie prezenta in organismul mamei inainte de nastere. o3d1dh
Gravitatea potentiala a infectiei materno-fetale necesita aplicarea rapida a unei terapii eficiente.
Alegerea initiala a antibioticelor si posologia lor depinde de numeroase criterii: epidemiologia bacteriana, spectru de actiune, caracteristicile farmacocinetice cu necesitatea obtinerii unei actiuni bactericide rapide, toxicitate redusa mai ales in cazul asocierilor, traversarea meningelui si efectul sinergic.
Cauzele infectiilor neonatale sistemice pot fi nebacteriene, reprezentate de virusuri, micoplasme, fungi si paraziti.

Etiologie
I. Cauzele bacteriene ale infectiilor neonatale sistemice sunt urmatoarele:

La etiologia amintita, cu rol preponderent in infectiile cu debut timpuriu (intrauterin sau imediat dupa nastere), se adauga infectiile nosocomiale, cu debut mai tardiv, in cadrul carora domina, intre Gram pozitivi, stafilococul aureu, Gram negativii avand de asemenea un rol important.

II. Cauzele nebacteriene ale infectiilor sistemice neonatale sunt urmatoarele:

Cele mai multe infectii cu citomegalovirus sunt asimptomatice. Infectia cu acest virus poate fi congenitala, neonatala sau postnatala.

Patogenie
Patogenia infectiilor feto-materne trebuie privita diferit, dupa cele trei cai posibile de contaminare:
in uter (transplacentar); intrapartum; post partum (nosocomiale sau comunitare).
Ne vom referi aici doar la infectiile intrauterine, transmise transplacentar, ceea ce se poate urmari in aceasta schema:

Sechelele tardive constau in: retard psihomotor, surditate, boala oftalmologica, endocrinopatie.Nou-nascutul poate fi, insa, asimptomatic. (!)
O veriga importanta este infectia amniotica (care se poate produce transplacentar sau ascendent), culminand cu sindromul infectiei amniotice determinat cel mai frecvent de invazia microbiana a lichidului amniotic in urma rupturii membranei corioamniotice.

Se adauga la caile de infectare, mentionate mai sus, infectiile nosocomiale cu agenti infectiosi rezistenti la antibiotice, in special cele din unitatea de terapie intensiva neonatala sau din colectivitati (sectii) de nou-nascuti.
In aparitia infectiilor grave, cu tendinta rapida la interesare pluriviscerala, pana la sepsis, un rol important il au caracteristicile imunologice ale nou-nascutilor, cu o serie de deficite, mai accentuate la prematur:
1. Imunglobulinele:
Nivelul imunglobulinelor G, singurele care trec transplacentar prin transport activ, este identic cu cel al adultului (al mamei), ceea ce este benefic pentru nou-nascut;
Nivelul imunglobulinelor A si M este foarte mic, dar nou-nascutul infectat in utero le poate sintetiza, ceea ce explica valoarea martor a cresterii IgM la nou-nascutul infectat in utero, in special cu enterobacterii;
Nivelul IgA secretor este nul la nastere, ceea ce favorizeaza frecventa infectiilor cailor respiratorii si digestive la nou-nascut;

2. Complementul:
Desi fatul poate sintetiza compusi ai complementului inca din primul trimestru, nou-nascutul la termen are activitatea complementului pe cale clasica usor diminuata si moderat scazuta activitatea complementului pe cale alterna, ceea ce explica in parte diminuarea activitatii chemotactice si a abilitatii de opsonizare fata de streptococul de grup B sau E.coli.
3. Neutrofilele:
Numeric neutrofilele sunt crescute la nou-nascut, atat la cel nascut la termen, cat si la prematur, dar chemotactismul neutrofilelor neonatale este diminuat si aderenta, agregarea si deformabilitatea sunt scazute. Capacitatea de opsonizare si de fagocitoza este comparabila, insa, cu a adultului.
4. Sistemul monocit-macrofag:
Numarul monocitelor circulante in sangele nou-nascutului este normal, la fel si functia lor, asemanator adultului, dar numarul sau functia macrofagelor in sistemul reticulo-endotelial (splina, ficat in special) sunt diminuate la nou-nascut, in special la prematur.

5. Celulele natural killer (NK):
Celulele NK au activitatea citotoxica scazuta si este diminuat procesul anticorpo-dependent cuplat cu celulele mediatoare de citotoxicitate, comparativ cu adultul, ceea ce favorizeaza de exemplu diseminarea infectiei cu virus herpes simplex.
6. Citokinele:
Interferonul a si ß este normal, dar interferonul ? (INF ?) prezinta o sinteza diminuata.
TNF a este in cantitate mare in sepsis-ul neonatal, dar raspunsul poate fi mai putin “consistent” comparativ cu adultul.
Interleukina-2 (IL-2) prezinta o activitate importanta, mai mare chiar decat la adult.
Nivelul IL-6 este crescut in serul nou-nascutilor cu sepsis neo-natal sau la cei cu enterocolita necrotizanta.

Manifestarile clinice

Infectia la nou-nascut poate fi limitata la un singur organ sau poate “prinde” mai multe organe (focal sau sistemic).
Bacteriemia asimptomatica se poate constata la nou-nascut-ul unei mame suferind de corioamniotita.
Infectia poate fi usoara, moderata sau severa si acuta, subacuta sau cronica. Ea poate fi si asimptomatica.
Particularitatea semiologica a infectiei grave a nou-nascutului este data de rasunetul plurivisceral al infectiei si aparitia mult mai rapida, decat la alte varste, a sepsis-ului.

Semnele si simptomele unei infectii la nou-nascut pot fi sistematizate astfel:
Generale: febra, hipotermie, normotermie, temperatura instabila; nou-nascut cu evolutie nefavorabila, care “nu este bine”; curba ponderala nesatisfacatoare; edeme.
Sistemul gastrointestinal: distensie abdominala (meteorism); varsaturi; diaree; hepatomegalie.

Sistemul nervos central: iritabilitate/letargie; tremor, convulsii; hiporeflexie, hipotonie; reflex Moro anormal (absent, incomplet, “tremurat”) respiratie neregulata; fontanela anterioara bombata (semne de hipertensiune intracraniana); tipat “encefalitic”.
Sistemul hematologic: icter; paloare; petesii, purpura; sangerare; spenomegalie.

Manifestarile infectiilor bacteriene neo-natale pot fi sistematizate conform urmatorului tabel.

+ manifestari precoce; (+) manifestari mai tardive

Sepsis-ul se poate prezenta initial cu semne de suferinta limitate doar la un organ sau sistem, cum ar fi apnea, tahipneea cu tiraj sau tahicardia, dar examenul clinic si examinarile de laborator descopera si alte manifestari.

Deci, nou-nascutul suspectat de sepsis trebuie evaluat pentru o boala multiorganica sau multisistemica (!). Acidoza metabolica este comuna. Hipoxia si retentia CO2 pot fi asociate cu sindromul de detresa respiratorie congenital sau de tip adult sau cu pneumonie.

Diagnosticul diferential al sepsis-ului (de etiologie bacteriana, virala, fungica, parazitara) se face cu urmatoarele afectiuni:

Asfixia perinatala;
Pneumonie de aspiratie (lichid amniotic, meconiu, continut gastric);
Boli cardiace: congenitale (hipoplazia inimii stangi, hipertensiune pulmonara persistenta); dobandite (miocardita).

Pentru diagnosticul pozitiv de infectie grava sau sepsis la nou-nascut trebuie respectate urmatoarele etape de evaluare:
Istoric (factori specifici de risc):
Infectie materna in timpul gestatiei sau a parturitiei (timpul si durata terapiei antimicrobiene), insistandu-se pe infectia de tract uterin si corioamniotita;
Colonizarea materna cu streptococ de grup B, Neisseria gonorrhoeae, virus herpex simplex;
Varsta gestationala/greutate la nastere;
Durata de la ruperea membranei;
Complicatiile la nastere;
Tahicardie fetala;
“Data” debutului (in utero, la nastere, mai devreme sau mai tarziu postnatal);
Locul debutului (spital, comunitate)
Interventie medicala: abord vascular, intubatie endotraheala, nutritie parenterala, acte chirurgicale).

Evidentierea altor posibile boli care cresc riscul pentru infectii sau pot “ascunde” semnele sepsis-ului:
Malformatii congenitale (de cord, defecte ale tubului neural);
Boala a cailor respiratorii (aspiratie, fistula traheo-esofagiana, etc.)
Enterocolita necrotizanta;
Boala metabolica (galactozemie, etc.).
Evidentierea unor boli localizate sau sistemice:
Stare generala alterata, sau cel putin modificata, status neurologic !!;
Semne de suferinta vitala;
Boala de organ sau sistem;
Alimentatie, scaune, urina.

Studii de laborator:
Evidentierea infectiei:
Cultura din sange, LCR, etc.;
Cautarea microorganismelor in tesuturi sau lichide;
Detectarea antigenelor solubile (urina, LCR);
Serologie la mama si copil (lues, toxoplasma);
Serologie pentru virusuri, mycoplasme, Chlamidii, etc.;
Din pacate, la unele cazuri, autopsie.
Evidentierea inflamatiei:
Leucocitoza, leucopenie (element de gravitate), cresterea raportului neutrofile imature/neutrofile totale;
Reactantii fazei acute: VSH crescut, proteina C reactiva, orosomucoid-ul, fibrinogenemia;
Citokinele, in special IL-6;
Pleiocitoza in LCR, lichid sinovial, colectie pleurala;
Coagulare intravasculara diseminata: produsii de degradare ai fibrinogenului.

Precizari privind markerii biologici ai infectiei materno-fetale
Anomalii ale leucocitelor
Evolutia numarului absolut de leucocite
Numarul leucocitelor, in medie de 18.000/mm3 la nastere, creste pentru a culmina, intre a 12-a si a 18-a ora de viata, la 22.000/mm3, apoi scad din nou la 18.000/mm3 la 24 de ore de viata si la 12.000/mm3 la o saptamana.
Neutrofilele reprezinta 65% din globulele albe in primele zile dupa nastere, dupa care limfocitele vor predomina (de la sfarsitul primei saptamani de viata).
Un numar total de leucocite superior la 30.000/mm3 (hiperleucocitoza) sau inferior la 7.000/mm3 (leucopenie) este compatibil cu o infectie.

Evolutia numarului absolut de neutrofile
Limitele variatiilor numarului de polinucleare neutrofile (pe mm3) de la care exista un risc important de infectie sunt sintetizate in urmatorul tabel:

Mielemia

Mielemia este definita de prezenta in sange a formelor tinere a seriei albe: mielocite, metamielocite, polinucleare nesegmentate cu un nucleu a carui cea mai ingusta parte nu este niciodata inferioara unei treimi din partea sa cea mai larga (band cells). Aceste elemente exista in mod normal in sange dar reprezinta mai putin de 10% din totalul leucocitelor.
Raportul neutrofile imature/neutrofile totale creste in caz de infectie si devine foarte important daca depaseste 0,2.
Secventa cronologica este urmatoarea: neutropenie, mielemie, polinucleoza neutrofila.
Neutropenia, care corespunde sechestrarii de neutrofile la “locurile” infectiei, este un fenomen precoce si de scurta durata, putand sa nu fie descoperit.

Proteinele inflamatorii
Dupa un stimul inflamator concentratiile unor numeroase proteine cresc in ser.
Eliberarea a diverse interleukine induce, de fapt, sinteza de catre ficat a unor proteine denumite de faza acuta.
Faptul interesant, in neonatalogie, este ca infectia reprezinta, practic, singura situatie de inflamatie, deci aceste proteine de inflamatie pot fi considerate markeri specifici ai infectiei.
Fibrinogenemia
Cinetica sa arata o crestere, in primele 24-48 de ore dupa debutul infectiei, la concentratii ce depasesc 3,4 g/l in cursul primelor 2 zile si de 4 g/l in zilele urmatoare. Cu aceste valori, sensibilitatea este aproapiata de 70%, iar specificitatea de ordinul 80%.
Hiperfibrinogenemia persista atata vreme cat infectia este evolutiva.

Aceasta proteina nu traverseaza placenta. Acest fapt este important de cunoscut, deoarece proteina C reactiva materna poate fi crescuta in caz de corioamniotita. Cresterea acestei proteine la nou-nascut are deci semnificatia unei sinteze endogene. Sensibilitatea sa nu este decat de 50% in primele 12 ore de viata, in timp ce specificitatea ei este deja de 90%; mai tarziu, sensibilitatea sa creste. Calitatea principala este specificitatea sa, neajunsul esential fiind cresterea intarziata dupa debutul infectiei. Rezultate fals pozitive exista in caz de contuzii tisulare si dupa instilarea surfactantului exogen natural, care duc la cresterea proteinei C reactive la valori de 20-40 mg/l. In sfarsit, ea poate creste in cursul unei infectii virale, dar, in general, in concentratii mai putin crescute decat in cazul infectiei bacteriene.
Dozarea repetata a proteinei C reactive pana la normalizarea sa ar putea permite sistarea mai rapida a antibioterapiei.

Citokinele de inflamatie

Citokinele sunt mediatori ai comunicatiei intre celule si organism. Aceste glicoproteine produse ca raspuns la o agresiune sau la o stimulare celulara reprezinta suportul molecular al cooperarii celulare. Ele poarta numele de interleukine (IL), si sunt produse de leucocite pentru a actiona pe alte leucocite.
Daca exista o stare inflamatorie in organism, consecutiv unei agresiuni infectioase (si nu numai !), exista o productie secventiala a acestor mediatori, care intra succesiv in “cascada inflamatorie”.
Patru dintre citokine par a juca un rol esential:
Tumor necrosis factor a (TNF-a);
IL1-ß; IL6; IL8.

Procalcitonina (PCT). Inca din 1996 s-a atras atentia asupra cresterii serice a acestui prohormon in cursul infectiilor bacteriene la nou-nascut.
Procalcitonina este sintetizata, in mod cert, de celulele C ale tiroidei. In mod fiziologic, sau in cancerul de medulara a tiroidei, aceasta sinteza duce la eliberarea de hormon definitiv: calcitonina.
In starile septice se observa o eliberare de procalcitonina fara formare de calcitonina.
In context infectios celulele producatoare sunt probabil diferite, dar natura lor exacta ramane inca neprecizata. Posibilitatea unei sinteze extratiroidiene este sigura pentru ca nivele ridicate de procalcitonina au fost gasite la pacienti septici avand antecedente de tiroidectomie totala. Studii preliminare sugereaza o sursa leucocitara, dar o productie de catre celulele neuro-endocrine ale intestinului sau plamanului este posibila. De asemenea locul exact al acestui polipeptid in cascada inflamatorie ramane de a fi precizat, desi s-a demonstrat o crestere intarziata a procalcitoninei, dupa cea a TNF-a si a IL6, dar mai precoce decat cea a proteinei C reactive dupa debutul stimulului infectios.
Tratament
Indicatia antibioterapiei in infectiile materno-fetale
Decizia de a prescrie o antibioterapie la un nou-nascut se bazeaza pe un manunchi de argumente amamnestice, clinice, biologice si bacteriologice.
Elementele de anamneza obstetricala sunt esentiale si trebuie, atunci cand sunt prezente, sa determine realizarea unui bilant clasic, biologic si bacteriologic si, intr-un numar de cazuri, o antibioterapie de urgenta.
Aceste elemente sunt constituite de o febra la mama (de peste 38oC) pre-partum, per-partum sau post-partum, o infectie urinara materna sau o infectie cervico-vaginala la sfarsit de sarcina, o ruptura prelungita de membrane (de peste 12 ore), un lichid amniotic murdar si/sau fetid, o tahicardie fetala, o prematuritate sau o suferinta fetala acuta si inexplicabila.

Din tot ceea ce s-a descris anterior retinem ca principalele semne clinice evocatoare pentru o infectie la nou-nascut sunt;
Detresa respiratorie;
Tulburarile de hemodinamica;
Tulburarile neurologice sau de comportament;
Dereglare termica;
Eruptie cutanata, in special purpura;
Hepato-splenomegalie, etc.
Simptomatologia clinica este foarte polimorfa si trebuie retinut, ca principiu de baza, ca orice nou-nascut simptomatic trebuie sa determine excluderea unei infectii materno-fetale.
Bilantul biologic va cauta o anomalie a numarului de polinucleare (leucopenie sau hiperleucocitoza), o mielemie (superioara la 10%), o trombocitopenie (sub 150.000/mm3), o crestere a proteinelor de inflamatie.

Bilantul bacteriologic trebuie sa cuprinda un examen direct, cu coloratie Gram, a continutului gastric (si a secretiilor bronsice daca copilul este intubat), prelevari periferice (cavum, anus, pavilionul urechii), precum si o hemocultura. Punctia lombara va fi efectuata in cazul simptomatologiei neurologice si/sau de confirmarea infectiei.
Schematic, pot fi prezente trei tipuri de situatii:
Nou-nascutul are o simptomatologie clinica severa sau contextul obstetrical este deosebit, de exemplu o nastere prematura febrila. Se va prescrie o antibioterapie dupa efectuarea prelevarilor de laborator, fara a astepta rezultatele lor.
Nou-nascutul este paucisimptomatic sau asimptomatic, cu o anamneza obstetricala intermediara. In acest caz rezultatele bilantului biologic si urmarirea clinica vor decide conduita terapeutica.
Nou-nascutul este asimptomatic si datele biologice sunt normale, dar prelevarile bacteriologice sunt pozitive. Aceasta situatie pune problema diagnosticului de “colonizare bacteriana neonatala” si cu deosebire, oportunitatea unui tratament.

Conduita practica in fata unei suspiciuni de infectie a nou-nascutului
Se raspunde la 5 intrebari:
1. Care este nivelul de risc:
Risc nivel I:
Infectie uro-genitala a mamei in ultimul trimestru;
Col uterin beant;
Ruptura “pungii apei” de peste 12 ore.
Risc nivel II:
Prematuritate inexplicabila;
Lichid amniotic fetid, murdar;
Suferinta fetala fara cauza obstetricala;
Tahicardie fetala.
Risc nivel III:
Infectie bacteriana evolutiva a mamei;
Febra pre-partum, per-partum, post-partum la mama.

2. Ce fel de bilant se face pentru un nou-nascut suspectat de o infectie:
Prelevari bacteriologice periferice (direct gastric, anus, cavum, ureche, la care se adauga prelevari placentare si de la mama) daca este prezent cel putin un element din nivelele de risc prezentate anterior;
Cele enumerate anterior + hemocultura + bilant biologic (hemoleucograma completa + formula sangvina, proteina C reactiva +/- fibrinogen +/- orosomucoid) daca exista doua elemente asociate de nivel de risc I si II, sau un singur element al nivelului de risc III;
Cele enumerate anterior + punctie lombara, daca exista semne neurologice (si aceasta cat mai precoce) si/sau bilant biologic perturbat.

4. Ce fel de antibiotice:
Triterapie: Amoxicilina/Ampicilina + Cefotaxim + Aminozid daca:
A existat antibioterapie si/sau spitalizare materna care a durat pe perioada ultimelor trei luni de gestatie;
Prematuritate;
Tablou clinic grav (soc!);
Orientare bacteriana (bacili Gram negativi).
Biterapie: Amoxicilina/Ampicilina + Aminozid, in celelalte situatii

Alegerea antibioterapiei de prima intentie
Aceasta alegere, in fata unei suspiciuni de infectie materno-fetala, se bazeaza pe mai multe criterii, asa cum rezulta din cele prezentate anterior:
Utilizarea unei asociatii de antibiotice trebuie sa fie sistematica cu scopul largirii spectrului bacterian, cu conditia unei efect sinergic si in vederea diminuarii aparitiei de mutante rezistente si pentru a creste viteza bactericida;

Principalele antibiotice utilizate la nou-nascut
Ampicilina si Amoxicilina
Spectru:
Specii in mod obisnuit sensibile: Streptococii grup A, B, C, F, G; Streptococcus Bovis; Streptococii negrupabili; Streptococcus pneumoniae (sensibil la Penicilina); Enterococcus fecalis; Listeria monocytogenes;
Specii rezistente: Stafilococii producatori de penicilinaza; Klebsiella pneumoniae si Klebsiella oxytoca; Enterobacter; Serratia; Bacteroides fragilis; Mycoplasma; Chlamydia;
Specii inconstant sensibile: E.coli; Proteus mirabilis; Haemophilus influenzae; Enterococcus faccium ; Streptococcus pneumoniae;
Farmacocinetica:
Absorbtia este rapida cu un peak seric atins in cateva minute dupa injectare. Timpul de injumatatire este variabil in functie de varsta postnatala. El este in jur de 5-6 ore la nou-nascutul de cel putin 7 zile si de 2 ore la cel de peste 7 zile. Nivelul de legare de proteine este de 17%. In ceea ce priveste traversarea meningelui, raportul concentratiei LCR/sange este de 40% pentru Ampicilina, Amoxicilina avand o capacitate de difuziune in LCR superioara Ampicilinei. Eliminarea acestuia este, in esenta, urinara; 80% din produs se gaseste in urina dupa 6 ore.
Posologie:
Ea este de 50 mg/kg/doza la 12 ore, inainte de varsta de 7 zile, si la 8 ore, dupa varsta de 7 zile. Aceasta doza/doza este dublata in caz de meningita, fara a se depasi 200 mg/kg/zi. Administrarea se face pe cale i.v. directa, calea per os nefiind utilizata in infectiile materno-fetale patente.

Amoxicilina + Acid clavulanic
Spectru:
Augmentin-ul asociaza Amoxicilina + Acid clavulanic, care inhiba rapid si ireversibil cea mai mare parte a ß-lactamazelor produse de bacilii Gram pozitivi si negativi. Avantajul este , in plus, ca actioneaza pe unii anaerobi (ex. B.fragilis), unii bacili Gram negativi, care secreta ß-lactamaza (ex. B.Proteus) pe stafilococii sensibili la meticilina.
Farmacocinetica:
Timpul de injumatatire este de acelasi ordin pentru ambii componenti: 5-6 ore pentru nou-nascutii de pana la 7 zile si de 2 ore pentru cei cu varsta de peste 7 zile. Nivelul de legare de proteine este de 17% pentru Amoxicilina si de 22% pentru acidul clavulanic. Difuziunea acestuia din urma in LCR, la nivel terapeutic, nu a fost demonstrata. Eliminarea se face pe cale renala.
Posologie:
Este la fel ca si pentru Amoxicilina cu o doza/doza de 50 mg/kg administrata de 2 ori/zi, inainte de ziua a 7-a, si de 3 ori/zi dupa ziua a 7-a. Calea de administrare este i.v. in perfuzie, in 30 de minute.
Nota: Solutiile injectabile pe baza de glucoza nu trebuie niciodata sa fie utilizate pentru reconstituirea Augmentin-ului. Efectele adverse intalnite sunt tulburarile digestive si manifestarile alergice sau eruptiile cutanate (chiar daca acestea sunt exceptionale la nou-nascut).

Penicilina G

Spectru:
Actualmente, singura indicatie reziduala a Penicilinei G, la nou-nascut, este leusul congenital.
Farmacocinetica:
Timpul de injumatatire este in medie de 2 ore. Nivelul de legare de proteine este de 40-60%. Difuziunea meningeana este foarte proasta. Eliminarea este in mod esential renala.
Posologie:
Modalitatile tratamentului luesului congeniatl raman de discutat, alegerea fiind intre doua protocoale:
Fie administrarea dozelor progresiv cu scopul de a evita o reactie Herxheimer care survine in 15-20% dintre cazuri; se incepe cu 5 U/Kg/zi in ziua 1, crescand progresiv pana la 50.000 U/kg/zi in ziua a 7-a, tratamentul urmand in aceasta doza 10 zile;
Fie administrarea de la inceput a 50.000 U/kg/zi timp de 10-14 zile, pe cale i.m sau i.v. directa. Asocierea de Prednison (1 mg/kg/zi) permite evitarea sau atenuarea reactiei Herxheimer.

Cefotaxim (Claforan) -; cefalosporina de generatia a 3-a
Spectru:
Spectru de activitate a Cefotaxim-ului vizeaza Enterobacteriile, in special E.coli, H.influenzae si Proteus mirabilis. In schimb, nici una din cefalosporinele de generatia a 3-a nu are activitate asupra Listeriei monocytogenes, enterococilor si stafilococilor multirezistenti. Acvitatea supra B.fragilis este foarte variabila.
Farmacocinetica:
Timpul de injumatatire al Cefotaxim-ului, la prematur in prima saptamana de viata, este de 5,7?0,8 ore. Din ziua a 7-a el este de 2?0,4 ore. Nivelul legarii sale de proteine este de 20-40%. Difuziunea in LCR este slaba in absenta meningitei. In caz de meningita, se constata un peak la aproximativ 2 ore, cu un raport LCR/sange de 15%, dar o concentratie minima inhibitorie extrem de joasa permite utilizarea sa in meningite. 15-20% din antibiotic este metabolizat. Eliminarea se face pe cale renala (70-90%) si accesoriu prin bila.
Posologie:
La prematur posologia este de 25 mg/kg/doza la 12 ore, inaintea varstei de 7 zile, si la 8 ore, dupa varsta de 7 zile. La nou-nascutul la termen doza/doza este de 25 mg/kg la 8 ore, inainte de 7 zile si la 6 ore, dupa ziua a 7-a. Aceste doze sunt dublate in caz de meningita. Calea de administrare este i.v. direct.
Nota: Cefalosporinele de generatia a 3-a sunt bine tolerate. Au fost sesizate eruptii cutanate, precum si leziuni tubulare proximale, in cazul tratamentului prelungit. Cefotaximul este cefalosporina de generatie 3 cea mai utilizata, vechimea utilizarii ei intarind siguranta indicarii acestui antibiotic, lipsit de toxicitate, in special biliara, si care nu are decat foarte putine efecte secundare.

Ceftazidim (Fortum)-cefalosporina de generatia a 3-a
Spectru:
Este foarte larg (!). Aceasta cefalosporina are aceasi activitate ca si al altora din aceeasi generatie, pe suse de H.influenzae secretante de ß-lactamaza si asupra celor mai multe enterobacterii (E.coli, Proteus, Klebsiella, Serratia). Ea se distinge in special prin activitatea sa asupra Pseudomonas-ului. Puterea sa bactericida este crescuta si viteza bactericidiei este accentuata prin asociere cu aminozide.
Farmacocinetica:
Timpul de injumatatire al Ceftazidimului variaza dupa varsta gestationala si varsta postnatala, intre 5 si 1,9 ore. Nivelul de legare de proteine este de 5-15%. El nu este metabolizat si este in intregime excretat prin rinichi (prin filtrare glomerulara). Difuziunea sa in LCR este crescuta in caz de meningita.
Posologie:
Doza/doza este de 25 mg/kg la 12 ore inainte de 7 zile de viata, si la 8 ore dupa varsta de 7 zile. In caz de minigita doza trebuie dublata. Calea de administrare este i.v. lent.
Nota: Toleranta este buna; au fost descrise putine efecte secundare.

Ceftriaxon (Rocephine)
Este un antibiotic semi-sintetic cu spectru larg, din familia beta-lactaminelor si din grupul cefalosporinelor.
Spectru:
Eficacitatea sa vizeaza enterobacteriile. Speciile rezistente sunt: Listeria monocytogenes, Stafilococ aureu meticilino-rezistent si Streptococ faecalis.
Farmacocinetica:
Timpul de injumatatire al Ceftriaxonului este lung (5-27 ore). Legarea sa de proteine este crescuta (80-95%), ceea ce limiteaza indicatiile sale in cursul perioadei neonatale, in special in prima saptamana de viata. Ceftriaxonul este foarte slab metabolizat, eliminarea sa facandu-se pe cale renala (60%) si biliara (40%).
Posologie:
50 mg/kg/zi intr-o singura administrare, i.v. lent, indiferent varsta gestationala si postnatala.

Aminozidele
Ele cresc viteza bactericidiei beta-lactaminelor in vitro si sunt utilizate exclusiv in asociere (!). Acestea sunt antibioticele care prezinta cea mai mare toxicitate: o nefrotoxicitate in special tubulara si o ototoxicitate cohleara si vestibulara. Patru aminozide sunt utilizate in mod curent: Gentamicina, Netilmicina, Tobramicina, Amikacina.
Spectru:
Actioneaza in mod esential pe bacili Gram negativi aerobi si pe stafilococi sensibili la meticilina, Netilmicina si Amikacina fiind cele mai active pe cei din urma. Aminozidele sunt inactive fata de streptococi, Listeria si anaerobi, dar au un efect sinergic daca sunt asociate antibioticelor care actioneaza asupra peretelui bacterian.
Farmacocinetica:
Ea este comuna diferitelor antibiotice din aceasta clasa. Timpul de injumatatire plasmatic este in functie de varsta gestationala si postnatala. El se reduce progresiv dupa prima saptamana de viata. Pentru Gentamicina, inainte de 7 zile, el este intre 10,5-13,9 ore pentru varsta gestationala de 26-34 saptamani, apoi, incepand cu saptamana 35 si dupa 7 zile, variaza intre 4-5 ore. Pentru Tobramicina timpul de injumatatire, inainte de 7 zile, este de 7,8 ore, apoi se reduce la 4 ore, dupa ziua a 7-a. Netilmicina si Amikacina au timpuri de injumatatire comparabile: intre 5 si 7 ore, inainte de 7 zile de viata, si de 4-5 ore dupa 7 zile.

In plasma aminozidele sunt putin legate de albumina (legare inferioara la 10%) si exista sub forma libera, imediat disponibila. Ele sunt gasite in toate tesuturile, dar cu deosebire in rinichi, cu o puternica concentratie in cortexul renal. Difuziunea in LCR in cursul meningitelor este slaba (10-20%). Injectiile locale, intratecale, nu se mai practica, deoarece nu s-a constatat nici o ameliorare a prognosticului, in meningitele neonatale, prin utilizarea acestei tehnici. Aminozidele nu sunt metabolizate si sunt eliminate exclusiv pe cale renala.
Posologie:
Exista numeroase argumente care recomanda utilizarea monocotidiana a aminozidelor:
Efectul bactericid depinde de peak, in alti termeni viteza bactericidiei este cu atat mai rapida cu cat concentratia (din doza/doza) este mai mare;
Efectul post-antibiotic (supresia “cresterii” bacteriene persistente dupa o expunere limitata ca timp a bacteriilor la antibiotic) este cu atat mai prelungit cu cat concentratia obtinuta la peak este mai mare;
Toxicitatea renala si auditiva este timp-dependenta si nu peak-dependenta. Studiile pe animal au aratat ca ea diminua daca se reduc numarul injectiilor pentru aceeasi doza zilnica.
La nou-nascutul la termen, in cursul primei saptamani de viata, s-a demonstrat ca utilizarea unei doze unitare de aminozide garanteaza un peak al concentratiei in ser superior concentratii minime obligatorii si concentratii reziduale inferioare concentratiei toxice.

La prematuri nu exista insa date privind eficacitatea si inacuitatea unei administrari monocotidiene. Mai multe studii demonstreaza ca administrarea bicotidiana a aminozidelor la prematurul mai mic de 34 de saptamani de gestatie determina nivele reziduale superioare pragului de toxicitate.
Posologiile actualmente acceptate sunt urmatoarele:

Supravegherea tratamentului:
Implica dozarile serice in stare de echilibru, dupa timpul de injumatatire, sau in general in a 3-a zi de tratament, prin masurarea nivelelor reziduale si a peak-ului seric.
Peak-ul optimal pentru Netilmicina, Gentamicina si Tobramicina este situat intre 5-7 µg/ml. In cazul unui nivel rezidual prea ridicat, o distantare a dozelor se impune. Daca peak-ul este prea ridicat, trebuie redusa doza unitara.
Aceasta supraveghere a nivelelor serice este indispensabila in cazul reducerii functiei renale, indiferent cauza, si in special in timpul asocierii unui tratament cu Indometacin, pentru incercarea de a inchide canalul arterial la prematuri.
Nota: principalele efecte indizerabile ale aminozidelor sunt mai putin nefrotoxicitatea, in mod obisnuit reversibila si relativ putin frecventa la nou-nascut, ci leziunile cohleo-vestibulare, adeseori definitive. Riscul toxic este in raport cu nivelul sangvin ridicat si poate fi redus aplicand anumite reguli:
Respectarea posologiei adaptate la varsta gestationala si postnatala;
Evitarea asocierii de diuretice de tip Furosemid;
Verificarea sistematica a nivelelor serice in a 3-a zi la prematuri, sau in caz de insuficienta renala, deoarece indicele terapeutic este strans intre eficacitate si toxicitate;
Neamestecarea, in aceeasi seringa sau in aceeasi perfuzie, a aminozidelor cu alte medicamente;
Sa nu se depaseasca 10 zile de tratament/cura.
Un control la distanta a functiei auditive este necesara la copiii care au primit cure prelungite si/sau repetate de aminozide si la cei care cumuleaza factori de risc (prematuritate, icter, cure cu aminozide).
Trebuie subliniat ca Netilmicina si Amikacina au o toxicitate mai mica decat Gentamicina. Netilmicina ramane pentru moment aminozidul cel mai utilizat ca si prima intentie in tratamentul infectiilor materno-fetale, Amikacina fiind mai degraba rezervat tratamentului infectiilor secundare.

Vancomicina
Spectru:
Antibiotic din familia glicopeptidelor, activ impotriva stafilococilor, streptococilor, enterococilor si fata de unii bacili Gram pozitivi, in special Listeria monocytogenes. Este antibioticul de alegere in tratamentul infectiilor cu Stafilococ aureu rezistent la meticilina, cu Stafilococ epidermidis (patogen la aceasta varsta) si cu alti stafilococi coagulazo-negativi. Rezistenta la Vancomicina este actualmente foarte rara in infectiile cu stafilococi si enterococi.

Farmacocinetica:
Timpul de injumatatire este de 9,8 ore la prematur, si de 6,7 ore la nou-nascutul la termen. Fixarea Vancomicinei de proteine este de 55-60%. Difuziunea meningiana este slaba. Produsul nu este metabolizat si este excretat in proportie de 90% prin urina. Existenta de variatii farmacocinetice, importante dupa varsta gestationala si postnatala, justifica un interval de tratament adaptat varstei (!).
Posologie:
Doza unitara, in cursul primei saptamani de viata, este de 15 mg/kg, cu un interval intre administrari de 24 de ore inainte de 28 de saptamani varsta gestationala, de 16-18 ore intre 28-34 saptamani varsta gestationala si de 12 ore incepand de la 35 saptamani. De la 37 de saptamani varsta gestationala si dupa prima saptamana de viata intervalul intre administrari este de 8 ore. Calea de administrare este exclusiv parenterala, deoarece nu exista absorbtie orala. Calea i.m. este dureroasa si nu este utilizata. Administrarea i.v. este efectuata sub forma de perfuzie cu durata de 1 ora.
Nota: Supravegherea nivelelor serice din ziua a 3-a sau a 4-a este indispensabila. Nivelul rezidual trebuie sa se gaseasca intre 5-7 µg/ml, toxicitatea aparand de la 10 µg/ml. Peak-ul seric se situeaza intre 25-30 µg/ml, cu o toxicitate de la 35 µg/ml (!). Aceasta din urma este legata de acumularea tisulara, in special auditiva si renala.

Macrolidele (ne referim in special la Eritromicina)
Spectru:
Principalele indicatii ale macrolidelor sunt infectiile cu Chlamydia trachomatis, cu Mycoplasma sau cu Bordetella pertussis.
Farmacocinetica:
Timpul de injumatatire plasmatica este de 2,4 ore. nivelul legarii de proteine este ridicat, de ordinul 65%. Exista o difuziune excelenta la nivelul plamanilor. In schimb, difuziunea meningeana este slaba. Acest produs se concentreaza la nivelul ficatului si se elimina in principal in bila.
Posologie:
Calea de administrare este orala, posologia fiind de 40 mg/kg/zi, in 3 prize.
Nota: administrarea macrolidelor este in mod esential per os, deoarece calea i.v. a fost responsabila de tulburari de ritm cardiac, cu evolutie fatala la prematur (alungirea segmentului QT, bloc atrioventricular, etc).

Nitro-imidazoli
1. Metronidazol (Flagyl)
Spectru:
Peptostrptococcus, Clostridium perfringes, Clostridium difficile, Clostridium sp., B.fragilis, Bacteroides sp. si Fusobacterium sunt speciile sensibile la nitro-imidazoli.
Farmacocinetica:
La nou-nascut timpul de imjumatatire serica este foarte lung: 75 de ore la prematurul sub 32 de saptamani, 35 de ore intre 33-37 de saptamani varsta gestationala si 25 de ore la nou-nascutul la termen. Metabolitul hidroxilat urinar nu este detectat la prematurul de 33-35 saptamani, dar este inductibil printr-un tratament cu beta-methason. Nivelul de legare de proteine serice este slab, de ordinul 10%.
Metronidazolul da in principal doi metaboliti neconjugati, avand o activitate antibacteriana de 10-30%. El se concentreaza la nivelul ficatului si bilei, iar excretia sa se face pe cale urinara (40-70%) si digestiva. Difuziunea sa este buna in toate tesuturile, indeosebi la nivel de meninge si SNC.

2. Ornidazolul (Tiberal)
Aceasta substanta este de folosinta mai recenta decat Metronidazolul.
Spectru:
Comparabil cu cel al Metronidazolului.
Farmacocinetica:
Studiile la nou-nascut si sugar au aratat parametri de eliminare comparabili cu cei ai adultului, cu un timp de injumatatire de 15 ore. nivelul de legare al proteinelor este de 10%. Ornidazolul, ca si Metronidazolul, are o buna difuziune tisulara, in special meningiana. El este metabolizat la nivelul ficatului (95%) si eliminarea sa se face, sub forma de metaboliti, pe cale renala (65%) si biliara.
Posologie:
La nou-nascut este de 20 mg/kg/zi. Intr-o singura priza zilnica, doza asigura concentratii plasmatice superioare concentratii minime inhibitorii.

Medicamente antifungice
1. Amphotericina B (Fungizone)
Spectru:
Infectiile fungice, in special Candida albicans, la nou-nascut.
Farmacocinetica:
Este un antibiotic din familia polieni , a caror legatura cu lipoproteinele serice si membranele celulare este foarte ridicata (90-95%). Timpul sau de injumatatire este de 24-48 ore. Difuziunea, biotransformarea, modul de excretie a Amphotericinei B sunt imperfect cunoscute. Difuziunea meningeana este slaba, chiar nula. Eliminarea sa se face in principal prin bila. Amphotericina B nu este practic absorbita pe cale orala si utilizarea sa in infectiile materno-fetale este deci exclusiv parenterala.
Posologie:
Este de 0,25 mg/kg in prima zi de viata, apoi de 0,5 mg/kg incepand cu a treia zi si de 1 mg/kg din ziua 5. Sunt necesare intervale de 48 de ore intre fiecare administrare, care se face in perfuzie lenta de 8 ore (!).
Nota: Toxicitatea Amphotericinei B este practic renala, cu diminuarea filtrarii glomerulare si necroza tubulara distala. Hipokalemia este frecventa, necesitand o supraveghere ionica regulata. Exista o toxicitate venoasa. Toxicitatea hepatica si hematologica este mult mai rara.

2. 5-fluorocytosin (Ancotil)
Spectru:
Este un antifungic.
Farmacocinetica:
Este o pirimidina fluorata de sinteza. Timpul sau de injumatatire este de 4-6 ore, dar este ceva mai lung la prematur, ceea ce justifica o doza zilnica raportata in patru prize. Legatura sa de proteine este de ordinul 10%. Difuziunea sa este foarte mare in organism, inclusiv in LCR (raport LCR/ser = 75%). Eliminarea renala este rapida, prin filtrare glomerulara, aproape in totalitate neschimbata. In administrarea orala, 90% din doza este absorbita, dar calea parenterala este intotdeauna preferata la nou-nascut.
Posologie:
Este de 100 mg/kg/zi, in perfuzie zilnica de 45 de minute.
Nota: Toxicitatea este medulara. Mult mai rar sunt amintite toxicitatea hepatica si rash-ul cutanat alergic. Asocierea la Amphotericina B necesita un control al nivelelor serice a 5-fluorocytosina.

3. Fluconazol (Triflucan)
Spectru;
Este un antifungic.
Farmacocinetica:
Fiind utilizat recent, sunt putine date la nou-nascut. Este vorba de un triazol hidrosolubil, putin legat de proteine (11%). Timpul sau de imjumatatire este lung (25 de ore), are o difuziune excelenta in LCR (raport LCR/ser = 60-80%) si in urina. Eliminarea sa este esentialmente urinara prin filtrare glomerulara.
Posologie:
Este de 5-8 mg/kg/zi. Calea sa de administrare este i.v.
Nota: Toxicitatea descrisa pana in prezent este digestiva, cu rare cazuri de hepatita toxica.

Adaptarea tratamentului in functie de etiologie
Adaptarea antibioterapiei este indispensabila de indata ce agentul etiologic bacterian este identificat si cand sensibilitatea la antibiotice este cunoscuta.
Pentru infectiile cu Streptococ B asocierea Amoxicilina + Aminozid este de urmat, iar Cefotaximul este oprit.
In ceea ce priveste infectiile cu bacterii Gram negative:
Pentru E.coli, mai mult de jumatate de suse fiind rezistente la Amoxicilina, se poate, dupa identificarea germenului, de a opri tratamentul cu Amoxicilina si a introduce o asociere Cefotaxim + Aminozid, cu atat mai mult cu cat Cefotaximul are o concentratie minima inhibitorie mult mai favorabila decat Amoxicilina in infectiile cu E.coli sensibili la Ampicilina.
Pentru alti germeni negativi:
Pioceanicul (Pseudomonas) este in general sensibil la ceftazidim;
Proteusul este, ca regula generala, sensibil la Ampicilina (eventual Ampicilina + Aminozid);
Enterobacter cloacae nu este, adeseori, sensibil decat la cefalosporine de generatia a 3-a.

Unii Gram negativi sunt secretori de o cefalosporinaza in cantitate foarte mare, ceea ce justifica utilizarea Imipenemului (tienam).
Pentru infectiile cu stafilococe: Stafilococul aureu si stafilococii coagulazo-negativi sunt in general meticilino-rezistenti. Tratamentul lor se bazeaza pe asocierea Vancomicina + Aminozid, Amikacina fiind aminozidul de electie. Dar, in caz de localizare meningiana, aceasta asociere este ineficace si asocierea Cefotaxim + Fosfomycina este preconizata, in ultimii ani.
Pentru infectiile cu Listeria sau cu Streptococ non-B asocierea Amoxicilina + Aminozid este de recomandat.
Pentru infectiile cu anaerobi:
Fie asocierea Augmentin + Aminozid;
Fie utilizarea Metronidazolului sau Ornidazolului.

In ceea ce priveste infectia cu Candida, asocierea Amphotericinei B cu 5-fluorocytosin a fost cea mai folosita. Fluconazolul, ca monoterapie, pare a avea o eficacitate egala cu cea a asocierii amintite, fara efectele secundare ale Amphotericinei B.
Chlamidia este, in general, sensibila la Eritromicina.
Pentru Mycoplasme, doua specii sunt intotdeauna incriminate: Mycoplasma homonis, adeseori rezistenta la Eritromicina, dar sensibila la Josamycina, si Ureaplasma urealyticum, in general sensibila la toate macrolidele.
In fata unei infectii cu bacterii neidentificate, tripla antibioterapie este absolut indicata.
In functie de evolutia clinica si biologica tratamentul va fi de 7-10 zile, tinand cont, eventual, de durata tratamentului urmat de mama.

Durata tratamentului
In caz de infectie sigura, fara hemocultura pozitiva, durata tratamentului este in general de 7 zile.
In caz de septicemie durata este de 10 zile.
In meningita, posologia antibioterapiei (Amoxicilina + Aminozid sau de cefalosporina de generatia a 3-a) se dubleaza, durata, in formele tratate cu biterapie fiind de 10 zile, iar pentru alte alegeri aceasta fiind de pana la 21 de zile.