CAPITOLUL - 1 v9s15sr
1.1.Baze fiziopatologice
Rinichiul
Este principalul organ de excretie al organismului, indispensabil functionarii organismului si vietii.
Rinichiul prezinta pe sectiune trei zone: capsula fibro-conjunctiva, zona corticala si zona medulara. Unitatea morfologica si functionala a rinichiului este nefronul.
Un nefron este compus din doua parti principale: un glomerul si un tub urinifer. Glomerulul, la randul sau, este format din capsula Bowman (extremitatea sferica inchisa a tubului) si dintr-un ghem de capilare.
Rolul rinichiului:
- eliminarea deseurilor metabolismului;
- homeostazia hidrica, ionica, acido-bazica;
- echilibrul hidro-electrolitic intre cele trei spatii hidrice: intravascular, intercelular, intracelular.
Formarea urinei
Procesele renale ce participa la formarea urinei:
- filtrarea glomerulara (proces pasiv);
- reabsorbtia tubulara (proces pasiv si activ);
- secretia tubulara (proces activ).

CAPITOLUL - 2
2.1.Clasificarea diureticelor

2.1.1.Dupa locul, mecanismul de actiune si structura chimica:

DIURETICE DE TP TIAZIDE (DE ANSA TERMINALA)
Inhiba reabsorbtia de Na+, la nivelul segmentului terminal, cortical, al ansei Henlé:
Tiazide (benzotiadiazine: hidroclorotiazida, ciclopentiazida, meticlotiazida, ciclotiazida, politiazida);
Substante inrudite (sulfamide heterociclice: clopamida, clortalidona, indapamida);
DIURETICE DE ANSA (ASCEDENTA)
Inhiba reabsorbtia de Na+, la nivelul segmentului ascendent, al ansei Henlé:
Acizi carboxilici (furosemid, bumetanid, piretanid, acid etacrinic, indacrinona.
INHIBITORII ANHIDRAZEI CARBONICE
Inhiba anhidraza carbonica , formarea de H+ si reabsorbtia de Na+ si KHCO3, prin schimb cu H+:
Sulfonamida heterociclica: acetazolamida.
ANTIALDOSTERONICE
Inhiba reabsorbtia de Na+ prin schimb cu H+ si K+, stimulata fiziologic de aldosteron, la nivelul tubului contort distal, prin doua mecanisme:
Antagonisti competitivi ai aldosteronului (Spironolactona, Canrenona);
Antagonisti de efect ai aldosteronului (Triamteren, Amilorid);
DIURETICE OSMOTICE
Sunt filtrate glomerular, fara reabsorbtie tubulara si cresc presiunea osmotica a urinei tubulare, antrenand un coeficient osmotic de apa si re-alizand o diureza apoasa, cu o concentratie de Na+ redusa.
Manitol,urea,izosorbitul

2.1.2.Dupa efectul asupra K+:

DIURETICE CARE ELIMINA K+:
Puternic: tiazide si inrudite;
Mediu: diuretice de ansa, inhibitorii anhidrazei carbonice;
DIURETICE CARE RETIN K+:
Antialdosteronice competitive si de efect.

2.1.3.Dupa intensitatea efectului diuretic:

EFICACITATE MARE
Diuretice de ansa (tip furosemid);
EFICACITATE MEDIE
Tiazide si inrudite;
EFICACITATE SLABA
Inhibitorii anhidrazei carbonice;
Antagonistii aldosteronului;

2.1.4.Dupa durata actiunii:

DURATA SCURTA (< 6h)
Diuretice de ansa (2-6 h)
DURATA MEDIE (6-24 h)
Tiazide: Hidroclorotiazida, ciclopentiazida (6-12 h); meticlotiazida (12-24 h);
Antagonistii de efect ai aldosteronului: triamteren (6-10 h), amilorid (24 h);
DURATA LUNGA (> 24 h)
Tiazide: ciclotiazida, politiazida;
Sulfonamide heterociclice: clortalidona, clopamida, indapamida;
Antagonistii competitivi ai aldosteronului: spironolactona.

CAPITOLUL -; 3
3.1.Proprietati farmacologice

3.1.1.Diureticele tiazidice
Diureticele tiazidice cuprind un grup de medicamente cu strucura de sulfonamide benzotiadiazinice, care inhiba reabsorbtia sarii fara apa la nivelul segmentului de dilutie al ansei Henle ascendente, inhiband mecanismul simport de transport al grupelor de 2 ioni, Na+/Cl-. Sunt diuretice cu actiune de intensitate moderata, care se instaleaza cu o latenta relativ mare si persista pe o perioada relativ lunga de timp. Urina eliminata sub efectul acestor medicamente este hiperosmolara sau cu osmolaritate normala, bogata in sodiu, potasiu, clor, dar saraca in calciu, iar pH-ul urinar este acid pentru dozele mici si alcalin pentru dozele mari. La doze mici urina are pH acid prin stimularea schimburilor Na+/H+ in tubul contort distal ca urmare a cresterii concentratiei ionilor de sodiu in lumenul tubular, dar la doze mari tiazidele inhiba anhidraza carbonica, ceea ce explica alcalinizarea urinei produsa de aceste doze.
O doza obisnuita de tiazide administrata pe cale orala, la un bolnav hidratat normal, poate creste de 3 ori volumul urinar si cantitatea ionilor de sodiu si clor eliminati prin urina. Efectul medicamentului incepe la 1-2 ore de la administrare si se mentine 8-12 ore in functie de preparat, uneori chiar 24 de ore. Efectul diuretic al tiazidelor scade foarte mult in conditii de insuficienta renala apreciindu-se ca dispare la un clearance al creatininei endogene mai mic de 30ml/min., posibil prin scaderea filtrarii glomerulare, iar insuficienta renala se poate chiar agrava.
Tiazidele sunt folosite pentru tratamentul retentiei hidrosaline moderate din insuficienta cardiaca cronica, ciroza, boli renale cronice. Tiazidele sunt de asemenea folosite ca antihipertensive, actionand prin cresterea diurezei si probabil prin vasodilatatie. Ele sunt considerate ca diuretice de prima alegere in hipertensiunea arteriala datorita efectului durabil si bland. In diabetul insipid nefrogen, care nu raspund la vasopresina, tiazidele pot atenua poliuria si polidipsia, ca urmare a micsorarii volumului plasmatic, cu scaderea consecutiva a filtrarii glomerulare si cresterea reabsorbtiei sarii. Datorita micsorarii eliminarii calciului, aceste diuretice diminueaza tendinta crescuta de formare a calculilor renali la bolnavii cu hipercalciurie idiopatica.

3.1.2.Diureticele de ansa
In aceasta grupa sunt cuprinse medicamente apartinand celor 2 categorii chimice:
- compusi cu nucleu sulfonamidbenzoic (furosemid, bumetanida si piretanida);
- compusi cu nucleu ariloxiacetic (acidul etacrinic si indacrinona).
Au efect diuretic de intensitate mare -; de unde denumirea de diuretice cu prag inalt. Actioneaza predominant la nivelul portiunii ascendente largi a ansei Henlé, de aceea sunt numite diuretice de ansa. Ele provoaca salureza si inhiba atat procesul de concentrare cat si pe cel de diluare a urinei. Efectul diuretic este dependent de doza si are o durata relativ scurta. Diureticele de ansa cresc in mod caracteristic fluxul sanguin renal. Riscul dezechilibrelor electrolitice este comparativ mare, considerand intensitatea mare a actiunii diuretice.

3.1.3.Diureticele xantice
Xantinele sunt substante diuretice cu efect redus, utilizabile din ce in ce mai putin, datorita medicamentelor moderne foarte active. Utile in special pentru cazurile care necesita o diureza modesta. Au o toxicitate redusa, potenteaza efectele mercuriale. Principalul mecanism de actiune este impiedicarea reabsorbtiei tubulare prin modificarea mecanismelor de transport responsabile de absorbtia sodiului si a clorului, la care se asociaza, ca mecanism secundar, o crestere a filtratului glomerular.
Actiunea diuretica a xantinelor se caracterizeaza prin diureza predominant apoasa, sinergism cu mercuriale si saluretice (ceea ce sugereaza mecanisme diferite de actiune), prezenta efectului atat in acidoza cat si in alcaloza, absenta tulburarilor hidroelectrolitice, chiar dupa administrare prelungita.

3.1.4.Diureticele mercuriale
Sunt compusi organo-mercuriali caracterizati chimic prin gruparea mercuri-propil.
R -; CH 2 - CH - CH2 -; Hg - R2
?
O -; R1
Radicalul R conditioneaza actiunea diuretica; R1 de obicei o grupare metil, influenteaza in mica masura efectul diuretic; R2 poate fi teofilina, care potenteaza efectul diuretic, sau OH ori Cl care imbunatatesc toleranta locala si toxicitatea.
Diureticele mercuriale influenteaza enzimele mitocondriale din celulele tubilor proximali, legandu-se de gruparile sulfhidril care intra in compozitia enzimelor, cu formare de mercaptide. Se produce astfel o blocare a sistemului de transport a ionilor. Principalul sistem enzimatic afectat este cel al succindehidrogenazei. Conditia activitatii compusului mercurial este reactivitatea atomului de Hg fata de gruparile sulfhidrilice. Ca o dovada a acestui mecanism este oprirea efectului diuretic prin dimercaptopropanol, substanta care blocheaza atomul de Hg al diureticului.

3.1.5.Diureticele antialdosteronice
Diureticele antialdosteronice, denumite si diuretice care economisesc potasiul isi datoresc efectul antagonismului competitiv fata de aldosteron -; pentru spironolactona -; sau unei actiuni contrare aldosteronului la nivelul tubului contort distal si canalului colector -; pentru amilorid si triamteren.
Urina eliminata sub efectul acestor medicamente este bogata in sodiu si clor, dar saraca in potasiu, iar pH-ul urinar este alcalin. Intensitatea efectului diuretic al acestor medicamente creste semnificativ in cazul cresterii cantitatii de aldosteron din organism. Alte diuretice din acest grup, cum sunt triamterenul si amiloridul au efect invers aldosteronului. Triamterenul si amiloridul blocheaza canalele de sodiu ceea ce scade atat reabsorbtia tubulara a sodiului, cat si eliminarea potential-dependenta a ionilor de potasiu si hidrogen.
Efectul lor este slab in mod obisnuit, este prezent si in lipsa aldosteronului, dar creste mult cu cresterea cantitatii de aldosteron din organism.
Diureticele antialdosteronice se utilizeaza in cazul starilor de hiperaldosteronism. In hiperaldosteronismul primar (boala Conn) se utilizeaza in monoterapie si se prefera spironolactona. In aceasta situatie de obicei diureticele antialdosteronice se asociaza diureticelor tiazidice, dar mai ales diureticelor de ansa, in special furosemidului.

3.1.6.Diureticele inhibitoare ale anhidrazei carbonice
Principalul diuretic inhibitor al anhidrazei carbonice este acetazolamida. Inhiband anhidraza carbonica scade formarea de acid carbonic din bioxid de carbon si apa, ceea ce are drept consecinta scaderea disponibilului de ioni de hidrogen (produsi prin disocierea acidului carbonic) pentru schimburile Na+/H+ de la nivelul tubului contort distal si, in mai mica masura, la nivelul tubului contort proximal. Efectul diuretic este slab, deoarece importanta acestor schimburi este redusa din punct de vedere cantitativ (raportat la totalitatea ionilor de sodiu reabsorbiti tubular), dar prin scaderea eliminarii ionilor de H+ creste pH-ul urinar, urina devenind alcalina.

3.1.7.Diureticele osmotice
Diureticele osmotice sunt substante coloid-osmotice care nu traverseaza peretii capilarelor sanguine in general (sunt retinute in patul vascular) dar filtreaza glomerular, nu se reabsorb tubular si se elimina ca atare prin urina impreuna cu echivalentul osmotic de apa. Probabil efectul maxim se exercita la nivelul tubului colector unde micsoreaza diferenta de presiune coloid-osmotica intre lumenul tubului colector si medulara renala.

CAPITOLUL - 4
4.1.Indicatii

Diureticele saluretice sunt indicate pentru tratamentul edemelor in insuficienta cardiaca, sindromul nefrotic, insuficienta renala cronica, ciroza. De asemenea pot fi utile in faza precoce a insuficientei renale acute si in unele intoxicatii medicamentoase. Unele diuretice sunt larg folosite ca antihipertensive.
In insuficienta cardiaca diureticele se asociaza, de regula, medicatiei tonicardiace. Ele normalizeaza volemia, scad presarcina, inlatura staza si congestia, respectiv edemul pulmonar si periferic. Dozele de diuretic sunt stabilite in functie de importanta retentiei lichidiene si de raspunsul la stimularea diurezei. Ele pot fi crescute sau scazute, tinand seama de influentarea greutatii corporale (ca indicator al retentiei hidrosaline) si a simptomelor de congestie. Oboseala, hipotensiunea, valorile inalte ale creatininei, in conditiile unei presiuni venoase normale, obliga la reducerea dozei sau la intreruperea temporara a administrarii. In timpul tratamentului diuretic este necesara masurarea periodica a potasiemiei si corectarea eventualelor indepartari de la valoarea fiziologica. Controlul starilor de congestie usoara se realizeaza obisnuit printr-un diuretic tiazidic, administrat oral de 2 ori pe saptamana. Cand congestia este marcata se recurge la furosemid, 1-2 doze/zi. In edemul pulmonar acut, in afara de tonicardiac, se injecteaza intravenos furosemid, care actioneaza intens si rapid, ca vasodilatator si diuretic.Alte indicatii ale diureticelor sunt la bolnavii cu sindrom nefrotic,la ciroza cu ascita si edeme. La bonavii cu sindrom nefrotic si diureza redusa sau cu edeme mari, diureticele pot fi deosebit de utile, desi efectul lor este in general slab. La ciroticii cu ascita si edeme folosirea diureticelor (in deosebi un diuretic tiazidic in asociatie cu spironolactona sau triamteren) este oportuna, cu conditia ca diureza sa nu fie fortata excesiv.

4.2.Reactii adverse

Majoritatea reactiilor adverse produse de diuretice se datoresc eliminarii excesive de electroliti si apa. Urina abudenta eliminata, cu o compozitie diferita de aceea a lichidului extracelular, poate determina aparitia de dezechilibre ale homestaziei ionice, acido-bazice si lichidiene.
Pierderea acuta de sodiu poate aparea in urma unei saluraze abundente provocata de diuretice cu actiune intensa, la bolnavii cu regim hiposodat strict. Ea se caracterizeaza prin somnolenta, chiar letargie, hipotensiune, turgor scazut, natriemie normala, uneori valori crescute ale ureei si creatininei serice. Pentru corectare este necesara liberalizarea dietei, eventual suplimentarea cu clorura de sodiu (la nevoie intravenos).

Pierderea cronica de sodiu prin tratament diuretic prelungit la bolnavii cu dieta restrictiva, duce la hiponatriemie, cu somnolenta si hipotensiune. In acest caz este necesara suplimentarea clorurii de sodiu, in functie de valoarea deficitului de sodiu.
Hiponatriemia cronica de dilutie poate aparea la cardiacii cu edeme cronice, care beau apa multa, au diureza apoasa deficitara si sunt tratati cu saluretice (mai ales tiazide). Tratamentul consta in reducerea aportului de apa (500 ml/zi), intreruperea medicatiei diuretice, eventual administrarea de manitol si glucocorticoizi.
Semnele clinice -; slabiciune musculara, parestezii, hiporeflexie, somnolenta, anorexie, greata, constipatie, aritmii ectopice, modificari electrocardiografice caracteristice. Hipokaliemia este periculoasa la cirotici, unde poate contribui la declansarea comei hepatice. Diureticele antialdosteronice pot cauza hiperkaliemie. Riscul este mare cand asemenea diuretice se asociaza intre ele, cand se administreaza concomitent clorura de potasiu si la bolnavii cu insuficienta renala. Simptomele de hiperkaliemie sunt slabiciune, parestezii, hiporeflexie si, in cazurile severe, bradicardie, hipotensiune, chiar fibrilatie ventriculara si oprirea inimii.
Tratamentul se face cu bicarbonat de sodiu, glucoza si insulina, gluconat de calciu; in situatiile extreme se recurge la hemodializa.
Hipocloremia cu alcaloza, care apare uneori sub tratament diuretic, reprezinta un factor de autolimitare a efectului diuretic. Pentru corectare se administreaza clorura de amoniu (NH4Cl) sau clorura de calciu (CaCl2).
Homeostazia calcica poate fi tulburata prin unele diuretice. Astfel tiazidele dimunueaza uneori calciuria, agravand manifestarile de hiperparatiroidie. Invers, furosemidul, acidul etacrinic si triamterenul cresc eliminarea de calciu, putand provoca -; mai ales la batrani -; negativarea balantei calciului.
Deoarece miscarea lichidiana produsa de diuretice nu este de tip fiziologic, folosirea abuziva a acestora creeaza un dezechilibru manifestat in cantitatea de apa mobilizata din tesuturi si cea eliminata urinar. Se produce deshidratare, cu contractia excesiva a volumului plasmatic, scaderea presiunii arteriale si venoase, tahicardie; filtrarea glomerulara diminueaza, azotemia si creatininemia tind sa creasca. Aceasta insuficienta renala functionala impiedica efectul diuretic si poate agrava starea bolnavilor renali. In cazul diureticelor osmotice supradozarea provoaca marirea excesiva a volemiei, cu supraincarcarea circulatiei si tulburari hemodinamice consecutive.

4.3.Interactiuni
- Asocierea diureticelor hipokaliemiante cu cele hiperkaliemiante, corecteaza kaliemia si fenomenul de autolimitare a efectului;
- Efectele diureticelor (diuretic, natriuretic si antihipertensiv) sunt antagonizate de: antiinflamatoare steroidiene si nesteroidiene (prin scaderea biosintezei de PG vasodilatatoare);
- Diureticele tiazide potenteaza:
- cardiotonicele (prin hipokaliemie)
- litiul (prin hipokaliemie)
- clorura de amoniu (prin hiperamoniemie)
- Diureticele tiazide antagonizeaza:
- hipoglicemiantele (prin hiperglicemie)
- uricozuricele (prin hiperuricemie)
- antiaritmicele (prin hipokaliemie).

CAPITOLUL - 5
5.1.Diuretice inhibitoare ale reabsorbtiei de sodiu

5.1.1.Tiazidele
Hidroclorotiazida (Esidrex,Nefrix) este una din cele mai utilizate tiazide care are ca unitate doza de 25mg, efectul incepe dupa o ora de la administrare este maxim dupa 2-4 ore si se mentine 8-12 ore.
Doza utila este de 25-50mg de 1-2 ori/zi. Cand este folosita ca diuretic, se administreaza la inceput zilnic, apoi intermitent, cate 3 zile/saptamana.
Butizida (Eunerphan, Saltucin) care are ca unitate de doza 5mg, avand potenta mai mare, restul parametrilor fiind aceeasi ca in cazul hidroclorotiazidei.
Ciclopentiazida (Navidrex) are efect asemanator, de aceeasi durata, dar doza utila este mai mica -; 0,25-1 mg/zi.
Meticlotiazida (Enduron, Thiazidil) actioneaza timp de 12-24 ore. Se administreaza in doze de 2,5-10 mg/zi.
Ciclotiazida (Anhydron) si politiazida (Renese) sunt diuretice tiazidice cu efect prelungit -; peste 24 ore. Dozele utile sunt de 1-6 mg/zi.
In ultima vreme au aparut o serie de medicamente diuretice a caror structura chimica nu este tiazidica dar care au toate proprietatile diuretice ale tiazidelor, inclusiv mecanismul de actiune. Aceste medicamente sunt numite uneori false tiazide, alteori sunt considerate diuretice de tip tiazidic, iar alteori sunt considerate pur si simplu tiazide, desi au alta structura chimica. Principala lor diferenta farmacologica fata de tiazidele adevarate este durata lunga a efectului diuretic la care se adauga, uneori, un efect vasodilatator mai intens decat al tiazidelor utilizate ca diuretice. Astfel sunt clortalidona, clopamida, indapamida s.a., a caror durata de actiune este mai lunga de 24 de ore. Aceste medicamente sunt considerate de preferat in tratamentul de fond al hipertensiunii arteriale atat prin durata lunga a efectului cat si prin intensitatea efectului vasodilatator. Pentru indapamida se considera spre exemplu ca la dozele obisnuite (2,5mg) actioneaza in hipertensiunea arteriala in principal prin vasodilatatie si numai la doze mai mari, impuse de evolutia bolii, se adauga un efect diuretic tipic tiazidic, la efectul vasodilatator.

In tabelul de mai jos am prezentat principalele diuretice tiazidice si inrudite, durata efectului si dozele uzuale
(compusii notati cu * nu au structura tiazidica)

Diureticul Durata efectului (ore) Doza terapeutica uzuala (pentru efectul diuretic)
Denumirea internationala Denumirea comerciala
Bendroflumetiazida Aprinox, Naturetin 6-12 2,5mg odata sau de 2 ori/zi
Benztiazida Exna, Favone 12-18 50-100mg odata/zi
Butiazida Eunerphan, Saltucin 8-12 5-15mg odata/zi
Clortiazida Diurilix, Saluric 6-12 500mg de 2 ori/zi
Clopamida* Brinaldix 24 20-60mg odata/zi
Clorexolona Nefrolan 48 25-100mg o data/zi sau la 2 zile
Clortalidona Hygroton, Saluretin 24 100mg o data/zi sau la 2 zile
Ciclopentiazida Navidrex 8-12 0,25-10mg o data/zi
Ciclotiazida Anhydron 24-36 1-6mg o data/zi
Hidroclorotiazida Esidrex, Nefrix 8-12 25-50mg o data sau de 2 ori/zi
Hidroflumetiazida Hydrenox, Leodrine 18 25-100mg o data/zi
Indapamida* Indapamid, Tertensif 24-36 2,5-5mg o data/zi
Meticlotiazida Enduron, Thiazidil 12-24 2,5-10mg o data/zi
Metolazona Diulo, Zaroxolyn 12-24 5-20mg o data/zi
Politiazida Drenusil, Renese 24-48 0,5-4mg o data/zi sau la 2 zile
Quinetazona Aquamox, Hydromox 18-24 50-100mg o data/zi
Triclormetiazida Esmarin, Fluitran 24 1-4mg o data/zi sau la 2 zile

5.1.2.Diuretice “de ansa”
Furosemidul (Furosemid, Fusid, Laxis, Salurex), un derivat sulfonamibenzoic, este un diuretic cu efect foarte intens, acesta se produce cu o latenta scurta si este de durata scurta. Urina eliminata sub efectul acestui medicament este hipotona, bogata in sodiu, potasiu, clor si calciu, iar pH-ul urinar este acid. O doza obisnuita de furosemid de 40mg administrata pe cale orala, la un bolnav hidratat normal, poate creste de 5 ori volumul urinar si cantitatea ionilor de sodiu si clor eliminati prin urina in decurs de 4 ore. In prezenta edemelor diureza poate creste pana la 10 l pe 24 de ore, uneori chiar mai mult. Efectul creste cu doza dupa o relatie doza/efect al carei grafic are o panta abrupta, si pe un interval foarte larg de doze. Practic furosemidul se poate administra in doze cuprinse intre 20mg si 2g pe 24 de ore, dozele mari fiind utilizate desigur numai in cazuri care raspund foarte greu la medicament, altfel putand produce grave dezechilibre hidroelectrolitice si chiar colaps. Efectul medicamentului incepe la 20-60 de minute dupa administrarea orala si la 3-15 minute dupa administrarea intravenoasa, este maxim dupa 2-3 ore in cazul administrarii orale si dupa 15-30 de minute in cazul administrarii intravenoase si dureaza aproximativ 4-6 ore dupa administrarea orala si 2-5 ore dupa administrarea intravenoasa, de asemenea efectul diuretic al Furosemidului se mentine si in stadii avansate de insuficienta renala, apreciindu-se ca acesta este inca prezent la bolnavii al caror clearance al creatininei endogene este de 10 ml/min. Este posibil ca aceasta eficacitate mare pe care o are furosemidul la bolnavii cu insuficienta renala avansata sa fie corelata cu faptul ca medicamentul creste fluxul plasmatic renal. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, care inhiba sinteza de prostaglandine, scad usor efectul diuretic al Furosemidului.
Efectul diuretic foarte intens si foarte rapid al Furosemidului administrat intravenos face ca medicamentul sa scada brusc volemia si tensiunea arteriala ceea ce permite utilizarea medicamentului pentru tratamentul urgentelor hipertensive. Furosemidul administrat intravenos este unul din medicamentele de prima alegere pentru tratamentul crizei hipertensive.
Administrat pe cale orala efectul furosemidului este mai putin brutal. Totusi, uneori poate produce scaderi usoare ale tensiunii arteriale resimtite de bolnav sub forma unor stari de lesin sau de neputere care uneori apar dupa fiecare doza in cursul unui tratament cronic. Si in cazul administrarii orale furosemidul determina insa o scadere a tensiunii arteriale dar aceasta se instaleaza lent, dupa 2-4 saptamani de tratament, si este probabil datorata in principal scaderii cantitatii de sodiu din organism. Aceasta face ca furosemidul administrat pe cale orala sa fie unul din medicamentele antihipertensive de prima alegere pentru tratamentul cronic al hipertensiunii arteriale. Se poate administra singur, ca tratament de prima intentie, in formele usoare de hipertensiune arteriala, sau in diverse asociatii antihipertensive, in formele moderate si severe de boala. De asemenea furosemidul este indicat in tratamentul tuturor formelor de edem, cu exceptia edemului inflamator. Este util in tratamentul edemelor cardiace, hepatice sau renale. La bolnavii renali se poate utiliza chiar in stadii avansate de insuficienta renala. Bolnavii cu insuficienta renala necesita uneori doze mari de furosemid , iar in situatii de insuficienta renala acuta se poate administra chiar in perfuzie intravenoasa in tentativa de a forta reluarea diurezei. O alta indicatie majora a furosemidului o reprezinta tratamentul insuficientei cardiace cronice.
In fine Furosemidul poate fi util uneori in tratamentul unor intoxicatii medicamentoase cand, prin cresterea diurezei, poate grabi eliminarea toxicului din organism (cu conditia ca toxicul sa se elimine din organism prin excretie urinara).
Efectul foarte intens face ca Furosemidul, ca de altfel toate diureticele de ansa, sa prezinte un important risc de dezechilibre electrolitice. Hipopotasemia este de obicei frecventa iar uneori poate fi grava. La bolnavii cu insuficienta cardiaca, hipopotasemia poate agrava o intoxicatie digitalica (Furosemidul nu se administreaza in intoxicatia digitalica). Frecvent Furosemidul impune suplimentarea aportului alimentar in potasiu, uneori fiind necesara chiar administrarea de clorura de potasiu ca medicament. La bolnavii in tratament discontinuu cu Furosemid, daca se impune administrarea de clorura de potasiu, este de preferat ca aceasta sa se administreze in zilele in care nu se administreaza furosemid. Este de preferat masurarea periodica a potasiemiei la bolnavii in tratament cronic cu Furosemid. Alte dezechilibre electrolitice sunt posibile dar apar mult mai rar. Este posibila, spre exemplu, scaderea calcemiei. Foarte rar Furosemidul poate determina de asemenea cresterea uricemiei (dar extrem de rar determina guta).

O reactie adversa caracteristica Furosemidului o reprezinta producerea unei surditati trecatoare sau definitive. Aceasta apare insa foarte rar si numai la doze foarte mari, de obicei la bolnavii cu insuficienta renala, care, pe de o parte necesita doze mari de furosemid, pe de alta parte elimina mai greu furosemidul din organism. Totusi, se impune prudenta in asocierea furosemidului cu alte medicamente care pot afecta auzul, cum sunt spre exemplu antibioticele aminoglicozidice. Asocierea cu hidroclorotiazida (sau alte diuretice tiazidice), la bolnavii cu edeme refractare, realizeaza un efect sinergic, permitand evitarea dozelor mari cu risc toxic. Efectul curarizantelor si miorelaxantelor poate fi potentat. Bolnavii care primesc preparate de litiu trebuie supravegheati, deoarece sub influenta diureticului litemia poate creste. Furosemidul nu se amesteca cu alte medicamente si cu solutii acide, in aceeasi seringa (poate precipita).
Furosemidul se utilizeaza cel mai adesea ca tratament de urgenta pentru edemul pulmonar acut si pentru criza hipertensiva, cand se administreaza pe cale intravenoasa, sau ca tratament cronic pentru edeme, hipertensiunea arteriala sau insuficienta cardiaca. In tratamentul cronic al edemelor, insuficientei cardiace sau hipertensiunii arteriale se prefera de obicei diureticele cu eficacitate moderata, de tipul tiazidelor, care sunt in general mai bine suportate. Se apeleaza la Furosemid cel mai adesea atunci cand eficacitatea diureticelor cu activitate moderata nu este suficienta sau cand bolnavii prezinta contraindicatii pentru diureticele cu eficacitate moderata. Dozele obisnuite de Furosemid sunt de 20mg pentru o data pe cale intravenoasa sau 40mg pentru odata pe cale orala.
La nevoie aceste doze se cresc insa pana la obtinerea raspunsului terapeutic scontat. In cazuri extreme de insuficienta renala severa se poate ajunge pana la 1-2g furosemid pe zi administrate in perfuzie intravenoasa. In principiu disfunctiile electrolitice sunt produse de intensitatea diurezei, nu de marimea dozei. La doze mari creste insa semnificativ riscul de surditate. Administrarea regulata, fara pauze, poate determina diminuarea intensitatii efectului diuretic in principal prin dezvoltarea unei hiperaldosteronism secundar. Asocierea de diuretice antialdosteronice creste semnificativ efectul diuretic al Furosemidului si micsoreaza riscul dezechilibrelor potasiului.
Torasemidul (Presaril, Torem, Unat) si Azosemidul (Luret), au proprietati asemanatoare Furosemidului. Toresamidul are un timp de injumatatire lung de pana la 6 ore si implicit o durata lunga de actiune. Pentru torasemid nu au fost semnalate fenomene ototoxice sau afectarea pancreasului, dar diureticul poate favoriza ischemia miocardica si cerebrala si provoaca uneori aritmii.
Piretanida (Perilen) si Bumetanida (Burinex) au de asemenea proprietati asemanatoare furosemidului, cu o potenta de 40 de ori mai mare decat a furosemidului, dar nu prin intensitatea de actiune. Dozele uzuale sunt de 3-6mg/zi pentru Piretanida si 1mg/zi pentru Bumetanida.
Acidul etacrinic (edecrin), un derivat de acid fenoxiacetic fara asemanare structurala cu furosemidul, are proprietati farmacologice similare acestuia. Actiunea diuretica este intensa si de scurta durata, fiind prezenta chiar pentru o filtrare glomerulara redusa. Gama dozelor active este mare. Cresterea diurezei se datoreste, in principal, inhibarii reabsorbtiei sarii fara apa din portiunea ascendenta a ansei Henlé.
Acidul etacrinic se absoarbe repede si total din tubul digestiv. Se leaga in proportie mare (90%) de proteinele plasmatice. Timpul de injumatatire este de 60 minute. Este in parte metabolizat. Se elimina prin urina (circa 2/3) si prin bila (restul de 1/3).
Se administreaza oral, incepand cu 50mg si crescand progresiv pana la obtinerea efectului dorit, in general fara a depasi 150mg/zi (in doua prize); tratamentul de intretinere, folosind obisnuit doze mai mici, se face intermitent -; 50-100mg o data la 2 zile sau 2-4 zile/saptamana. In urgente -; de exemplu in edemul pulmonar acut -; se injecteaza intravenos edecrinat de sodiu 50mg (0,5-1mg/kg).
Acidul etacrinic are aceleasi indicatii ca furosemidul.
Reactiile adverse sunt asemanatoare celor provocate de furosemid, dar tulburarile digestive -; anorexie, jena sau dureri abdominale, disfagie, greata, voma, diaree, chiar hemoragii intestinale -; sunt mai frecvente si uneori severe. Datorita actiunii intense, riscul dezechilibrelor hidroelectrolitice este relativ mare, inclusiv deficitul acut de sare. Acidul etacrinic provoaca rareori (dar mai frecvent decat furosemidul) surditate trecatoare sau definitiva; nu se asociaza cu alte medicamente ototoxice (antibiotice aminoglicozidice). Ca si pentru furosemid, folosirea in timpul sarcinii trebuie evitata.

5.1.3.Diuretice xantice
Teofilina (Afonilum, Teotard) are efect diuretic maxim dupa 2-3 ore. Efectul este neglijabil in afara retentiilor. Mai prezinta actiune vasodilatatoare, antispastica, stimuleaza direct cordul, excita sistemul nervos central. Ca efecte secundare: fenomene iritative gastrice si de excitatie centrala. Se administreaza in formule magistrale, oral 100-300mg/zi, sau injectabil i.v., de obicei in asociere cu glucoza (Teoglucin).
Teofilinetilendiamina (Miofilin) asemanatoare ca actiune cu teofilina se administreaza oral 400-600mg/zi sau i.v. 100-600mg/zi.
Aminofilina, care actioneaza in principal prin cresterea circulatiei renale, este putin activa si limitat folosita.

5.1.4.Diuretice mercuriale
Mercurofilin (novurit) este un diuretic activ mai putin toxic decat alte diuretice mercuriale. Se foloseste in edemele cardiace, hepatice sau renale sub forma de injectii sau drajee. Obisnuit se asociaza cu teofilina (2:1) care determina o crestere a proprietasilor diuretice ale substantei de baza.
Se administreaza sub forma de injectii, fiole a 2ml (0,20g sare de sodiu si 0,10g teofilina); sub forma de tablete a 0,10g. Doza unica i.v. sau profund i.m. 1-2ml de 1-2 ori/saptamana. Efectul diureticului incepe la 1-2 ore dupa administrare si inceteaza dupa 12-24 ore.
Diureticele mercuriale, desi foarte active, nu mai sunt practic folosite din cauza toxicitatii mari si a ineficacitatii in administrare orala.

CAPITOLUL - 6

6.1.Diuretice inhibitoare ale schimbului de ioni de hidrogen

6.1.1.Sulfamide diuretice
Acetazolamida (Ederen, Diamox) face parte, ca structura chimica, din grupul sulfamidelor, iar ca mecanism de actiune, din grupul inhibitorilor de anhidraza carbonica.
Inhiband anhidraza carbonica scade formarea de acid carbonic din bioxid de carbon si apa, ceea ce are drept consecinta scaderea disponibilului de ioni de hidrogen (produsi prin disocierea acidului carbonic) pentru schimburile Na+/H+ de la nivelul tubului contort distal si, in mai mica masura, la nivelul tubului contort proximal. Efectul diuretic este slab, deoarece importanta acestor schimburi este redusa din punct de vedere cantitativ (raportat la totalitatea ionilor de sodiu reabsorbiti tubular), dar prin scaderea eliminarii ionilor de H+ creste pH-ul urinar, urina devenind alcalina. Acetazolamida se utilizeaza putin ca diuretic. Este utila in situatii selectionate in care este nevoie de alcalinizarea urinei, poate fi utila in criza acuta de glaucom si uneori in tratamentul micului rau epileptic.

CAPITOLUL - 7

7.1.Diuretice care determina cresterea cantitatii filtrate de Na si/sau Cl

7.1.1.Diuretice osmotice
Manitol (mannitol), un polialcool derivat de manoza, injectat intravenos, creste diureza prin mecanism osmotic.
Manitolul creste osmolaritatea plasmei si mobilizeaza activ apa din tesuturi si din alte compartimente lichidiene. Pentru aceasta este indicat in edemul cerebral, inaintea interventiilor pe creier, in criza de glaucom acut congestiv, ca si inaintea unor interventii oftalmologice. Doza utila este de 1,5-2g/kg, in solutie 10-25%, introduse in decurs de 30-60 minute.
Manitolul, in exces, provoaca expansiunea lichidului extracelular, cresterea volemiei si supraincarcarea circulatorie. Presiunea arteriala se poate ridica si functia inimii este ingreunata, mergand pana la decompensare, cu dezvoltarea edemului pulmonar. Daca diureza obtinuta este nesatisfacatoare, tratamentul trebuie oprit. Blocajul renal, anuria, insuficienta cardiaca decompensata constituie contraindicatii. Daca diureza indusa este importanta, este necesara supravegherea ureei din sange si a ionogramei plasmatice, pentru a inlocui eventualele pierderi excesive de apa si electroliti. In caz de soc trebuie completat volumul plasmatic.
Ureea actioneaza, de asemenea, ca diuretic osmotic. Introdusa in perfuzie intravenoasa, 40-80g (fara a depasi 1,5g/kg pe zi), sub forma de solutie 30% in glucoza 5%, cate 4ml/minut, poate fi utila pentru combaterea de urgenta a edemului cerebral, continuand eventual pe cale orala cu 20g de 2-5ori/zi. Este folosita si pentru scaderea presiunii intraoculare in glaucomul acut.
Solutiile concentrate de uree, introduse intravenos, pot provoca cefalee, greata, voma, confuzie, iar local irita vena si pot fi cauza de flebita si tromboza. Administrata oral, ureea are gust neplacut si produce la multi bolnavi greata si voma. Este contraindicata in prezenta insuficientei hepatice sau renale avansate si in conditii de deshidratare. Folosirea la bolnavii cu accidente hemoragice cerebrale impune multa prudenta.
Izosorbidul (hydronal, isonal) este un diuretic osmotic, folosit pe cale orala, in doza de 1-1,5g/kg, pentru reducerea presiunii intracraniene sau intraoculare. Provoaca uneori neplacere abdominala.

7.1.2.Diuretice acidifiante
Diuretice cu efect redus, producand repede autolimitarea efectului, potenteaza actiunea mercurialelor. Sunt contraindicate in acidoza, insuficienta hepatica si renala.
Clorura de amoniu (Diurocard). In organism ionul de amoniu este metabolizat iar excesul de clor rezultat produce acidoza, si se elimina impreuna cu un echivalent de sodiu si de apa. Pierderea de sodiu duce, dupa cateva zile, la acidoza si la autolimitarea efectului prin interventia mecanismelor compensatoare care elimina clorul cu amoniul format de rinichi. Se utilizeaza in asociere cu diureticele mercuriale sau cu acidifiant (pentru schimbarea pH-ului urinar in infectii). Se administreaza oral 1-2g de 4-5 ori/zi.

Clorura de calciu are actiune similara, mai redusa, rezultand din absorbtia inegala a celor 2 ioni in intestin. Clorul se absoarbe in cantitate mare si calciul in cantitate mica.

7.1.3.Diuretice fiziologice
Apa este diureticul fiziologic. Mecanismul consta in scaderea secretiei de hormon antidiuretic hipofizar. Se foloseste in special pentru a mentine o diureza crescuta in calculoze renale. Ceaiurile diuretice au efect prin apa ingerata la care se adauga si o slaba actiune diuretica a unor uleiuri volatile pe care le contine ca si prin sarurile de potasiu.
Albumina umana mobilizeaza apa extravasculara in vase si in consecinta, prin hipervolemie, reduce secretia de aldosteron. Efectul apare la bolnavii cu hipoproteinemie. Actiunea este redusa, de scurta durata. Este indicata in edeme hepatice sau nefrotice.
Substituentii de plasma au o actiune similara cu cea a albuminei, insa de intensitate mai mica.

7.1.4.Diuretice vegetale
Ceaiuri din produse vegetale diuretice: cozi de cirese (Stipites cerasorum), matasea de porumb (Stigmata maydis), coada calului (Equisetum arvense) etc.
Actiunea diuretica -; slaba;
Mecanism: apa in cantitate mare inhiba secretia de ADH (feed-back negativ); principii active ce actioneaza in sens diuretic: saruri de K+, flavone, saponozide.

7.1.5.Diuretice care retin potasiul
Spironolactona (Spironolactone, Aldactone, Idrolattone, Verospiron) este un compus 17-spirolactosteroidic, inrudit cu Aldosteronul.
Are actiune diuretica relativ slaba, natriureza reprezentand sub 5% din filtratul glomerular. Creste eliminarea apei si a clorurii de sodiu. Efectul diuretic este conditionat de prezenta aldosteronului, iar intensitatea sa depinde de concentratia hormonului. Cresterea diurezei se face lent si este durabila -; raspunsul este minim dupa 3-4 zile de tratament si se mentine 2-3 zile dupa oprirea acestuia (4).
Spironolactona actioneaza la nivelul celulelor epiteliale din portiunea terminala a tubului contort distal si al sistemului colector din corticala rinichiului. Actiunea este de tip competitiv -; datorita analogiei structurale cu aldosteronul. Este impiedicata comanda genica a unor proteine induse de aldosteron, respectiv activarea de catre acestea a canalelor si pompelor membranare ale sodiului. Ca urmare, este micsorat influxul ionilor de sodiu din urina in celulele tubulare si, secundar, scade secretia ionilor de potasiu si hidrogen in lumenul tubular.
Spironolactona, in forma microcristalina utilizata, se absoarbe relativ bine din intestin, dar biodisponibilitatea ei sistemica este de numai 25% (dupa primul pasaj hepatic). Timpul de injumatatire plasmatic este de 14 ore. Este metbolizata in majoritate in ficat. Parte din metaboliti -; canrenona, acidul canrenoic -; sunt activi.
Spironolactona se administreaza oral, la inceput 10-50mg de 4 ori/zi, apoi ca tratament de intretinere, 10-25mg de 1-4 ori/zi (individualizat).
Indicatia principala o reprezinta edemele cu hiperaldosteronism secundar rezistente la alte diuretice (Tiazide, Furosemid), la cardiaci, dar mai ales la cirotici si in sindromul nefrotic. In aceste conditii, Spironolactona, asociata hidroclorotiazidei sau Furosemidului, provoaca cresterea diurezei si corecteaza tendinta de hipokaliemie si hipomagneziemie.
Ca efecte nedorite, spironolactona poate provoca cresterea potasiemiei, periculoasa la bolnavii cu insuficienta renala, ca si scaderea natriemiei (mai ales la cirotici), insotita uneori de hipotensiune. Alte reactii adverse, rare, sunt: ginecomastie (la dozele mari), impotenta sexuala la barbati si amenoree, hirsutism la femei, greata si alte tulburari digestive, somnolenta, eruptii cutanate.
Spironolactona este contraindicata la bolnavii cu hiperkaliemie. Insuficienta renala acuta si insuficienta hepatica grava sunt alte contraindicatii. Este necesara prudenta in insuficienta renala cronica, la diabetici, in prezenta acidozei -; situatii in care riscul hiperkaliemiei este crescut; de asemenea, spironolactona trebuie folosita cu prudenta, in doze mici, la cirotici .
Asocierea cu alte diuretice ce retin potasiul (Triamteren, Amilorid) si suplimentarea potasiului in timpul tratamentului cu Spironolactona pot fi cauza de crestere periculoasa a potasiemiei. Asocierea cu inhibitori ai enzimei de conversie (Benazepril, Captopril, Cilazapril, Enalapril, Lizinopril, Perindopril, Quinalapril, Ramipril, Trandolapril) obliga la controlul potasiemiei si este contraindicata in prezenta insuficientei renale.
Efectul diuretic al Spironolactonei este micsorat de catre Acidul Acetilsalicilic si diferite antiinflamatorii nesteroidiene, care impiedica sinteza prostaglandinelor. Spironolactona creste efectul medicamentelor antihipertensive.

Triamterenul (Dyrenium), un compus pteridinic, are actiune diuretica asemanatoare Spironolactonei. Efectul se instaleaza in circa 2 ore si se mentine 7-10 ore; eficacitatea este maxima dupa 2-3 zile de tratament. Actiunea are acelasi mecanism ca si Spironolactona.
Unii metaboliti isi pastreaza efectul diuretic. Epurarea este incetinita la bolnavii cu ciroza si la uremici (dozele necesare sunt mai mici).
Triamterenul se administreaza oral, la inceput 100mg de 3 ori/zi, crescand eventual pana la 600mg/zi; intretinerea efectului necesita obisnuit 100mg de 2 ori/zi, o data la 2 zile. Este indicat indeosebi in edemele si ascita ciroticilor si in edemele nefrotice, asociindu-se Tiazidelor sau Furosemidului, atunci cand acestea nu mai sunt eficace din cauza hiperaldosteronismului secundar. Exista preparate care cuprind, in aceeasi forma farmaceutica, un diuretic tiazidic si Triamteren.
Ca reactii adverse poate provoca hiperkaliemie (se controleaza potasiul in sange) si rareori -; cresterea azotemiei, greata, voma, ameteli, crampe musculare, anemie megaloblastica (mai ales la cirotici). Este contraindicat in prezenta hiperkaliemiei si in timpul sarcinii. Trebuie folosit cu prudenta la bolnavii cu insuficienta renala. Nu se asociaza cu alte diuretice care retin potasiul; in timpul tratamentului cu triamteren nu se administreaza clorura de potasiu. Asocierea cu inhibitorii enzimei de conversie (care poate fi utila in insuficienta cardiaca) impune prudenta din cauza riscului hiperkaliemiei. Au fost semnalate cateva cazuri de insuficienta renala acuta pentru asociatia triamteren-indometacina.

Amiloridul (Arumil, Midamor, Modamide) are proprietati diuretice asemanatoare triamterenului. Efectul se instaleaza in 2 ore de la administrarea orala si se mentine 24 ore. In cazul administrarii repetate efectul este maxim dupa cateva zile de tratament.
Amiloridul se absoarbe partial din intestin. Este epurat prin metabolizare si prin eliminare renala. Timpul de injumatatire mediu este de 21 ore.
Se administreaza oral, doza utila fiind de 15-20mg/zi. Este indicat, in asociatie cu o tiazida sau cu Furosemid, pentru cresterea efectului acestora, in conditii de hiperaldosteronism secundar si pentru combaterea hipokaliemiei.
Ca reactii adverse au fost semnalate: tulburari gastrointestinale (anorexie, uscaciunea gurii si senzatie de sete, greata, voma, dureri abdominale, constipatie sau diaree), slabiciune, oboseala, hipotensiune ortostatica, parestezii, crampe musculare. Datorita riscului de hiperkaliemie trebuie folosit cu prudenta la bolnavii cu insuficienta renala, la diabetici, la cirotici, in starile de acidoza. Nu se asociaza Spironolactona, Triamterenul si sarurile de potasiu, iar asocierea cu inhibitorii enzimei de conversie impune prudenta si este contraindicata in prezenta insuficientei renale. Insuficienta renala grava si hiperkaliemia contraindica medicamentul. De asemenea nu se administreaza la bolnavi cu alergie la Amilorid si la Acid Acetilsalicilic. Folosirea la copii trebuie evitata.

Canrenona (Phanurane), un metabolit activ al spironolactonei, are acelasi efect diuretic si o potenta similara. Se administreaza oral. Are aceleasi indicatii si contraindicatii.

Canrenoatul de potasiu (Aldadiene Potassium, Aldactone Pro Injectione, Soludactone) are proprietati similare Spironolactonei, dar poate fi injectat. Se introduce intravenos, in injectii lente sau in perfuzii, 200-800mg/zi, fiind util in edemele rezistente cu hiperaldosteronism secundar, in edemul cerebral posttraumatic sau postoperator, in parezele sau ileusul paralitic. Are aceleasi indicatii si contraindicatii ca Spironolactona.


CAPITOLUL - 8

8.1.Medicamente diuretice inregistrate in Romania

Furosemid (Furosemid -; cpr. 40mg; fiole 20mg/2ml; Furosil -; cpr. 40mg; Fusid -; cpr. 40mg; Lasix -; cpr. 40mg; fiole 10mg/ml-2ml; Salurex -; cpr. 40mg);
Hidroclorotiazida (Nefrix -; cpr. 25mg; 50mg);
Indapamid (Impamid -; cpr. 2,5mg; Indapamid -; cpr.film. 2,5mg; 1,5mg; Tertensif -; cpr.film. 2,5mg; Tertensif SR -; drj. 1,5mg);
Manitol (Manitol -; sol.perf. 20%, 250ml, 500ml);
Spironolactona (Aldactone -; drj. 50mg; cps. 100mg; sol.inj. 20mg/ml-10ml; Spironolactona -; cpr. 25mg; Verospiron -; cps. 50mg; 100mg);
Combinatii:
Diursan cpr. (Amilorid 5mg; Hidroclorotiazida 50mg);
Triampur Compositum cpr. (Triamteren 25mg; Hidroclorotiazida 12,5mg);
Diurex cps. (Spironolactona 50/100mg; Furosemid 20mg).

CAPITOLUL - 9

9.1.Concluzii

Medicamentele diuretice sunt substante capabile sa creasca procesul de formare a urinei marind in acest fel diureza.
In aceasta categorie sunt incadrate obisnuit medicamentele care determina eliminarea unei urine abudente, bogate in sare -; diuretice saluretice -; larg folosite pentru eliminarea excesului de sare si apa in starile edematoase.
Ele actioneaza predominant la nivelul rinichiului.
In concluzie medicamentele diuretice cresc excretia de apa si electroliti, prin rinichi si sunt utile in tratamentul edemelor.

9.2.Bibliografie

1. Buligescu L., Candiori R. -; Diureticele moderne in tratamentul ascitei din ciroza hepatica. Med int (Buc.), 1980.

2. Cragoe E.J. (red) -; Diuretics: chemistry, pharmacology and medicine, Wiley, New York, 1983.

3. Cristea A.N. -; Farmacologie Generala, Editura Didactica si Pedagogica, R.A., Bucuresti, 2004.

4. Memo-Med - Ghid farmacoterapic,Editura Minesan (editia XII).

5. Cristea A.N. -; Note de curs, Editura Didactica si Pedagogica,R.A.,Bucuresti,2004

6. Fulga I. -; Farmacologie, Ed. Med. Bucuresti, 2004.

7. Haulica I. -; Fiziologie umana, Ed. Med. Bucuresti, ed. a II-a, 2002.

8. Stroescu V. -; Farmacologie, Edit. ALL, Bucuresti, 1997.

9. Dodrescu I. -; Agenda medicala.