Obiective: Evaluarea unei proceduri simple, in trei trepte, de identificare a persoanelor din populatia generala care sunt intr-o faza preclinica a bolii Alzheimer sau a dementei.

Structura studiului: Studiu tip cohorta, desfasurat timp de trei ani.

Localizare: Cohorta Kungsholmen, Stockholm, Suedia.

Lotul de studiu: O mie patru sute treizeci si cinci de persoane cu varste cuprinse intre 75 si 95 de ani, fara dementa.

Determinari: Evaluarea acuzelor de memorie prin adresarea unei singure intrebari, examinarea minima a statusului mental si examen neuropsihic.

Parametri urmariti: Aparitia bolii Alzheimer si a dementei pe o perioada de urmarire de trei ani.

Rezultate: Nici una dintre cele trei metode utilizate nu are valoare predictiva semnificativa atunci cand este utilizata separat. Dupa ce participantii au fost monitorizati pentru tulburari de memorie si afectare cognitiva globala, testele specifice de repetare a cuvintelor si de fluenta verbala au avut valori predictive pozitive de z5v9vb
85-100% (interval de incredere 95% intre 62 si 100%). Cu toate acestea, doar 18% dintre cazurile de dementa au fost identificate in faza preclinica prin procedura cu trei trepte. Tulburarile de memorie au constituit cel mai sensibil indicator al bolii Alzheimer si al dementei in populatia generala, dar numai in jumatate din cazurile ulterioare de dementa s-au inregistrat tulburari de memorie cu trei ani inainte de precizarea diagnosticului.

Concluzii: Procedura cu trei trepte simuleaza evenimentele care pot aparea in activitatea clinica, avand o inalta valoare predictiva pentru dementa, chiar daca prin aplicarea ei poate fi identificat doar un numar redus dintre cazurile ulterioare.

Introducere

Boala Alzheimer debuteaza printr-o faza clinica indelungata, in care apar deficite cognitive.1 Nu este clar, insa, in ce masura si prin ce mijloace pot fi identificati subiectii cu dementa in faza preclinica. Au fost utilizati diferiti indicatori si numeroase studii au luat in considerare afectarea cognitiva. In functie de criteriile folosite, s-a demonstrat ca 12-42% dintre persoanele in varsta, cu deficite cognitive, dezvolta dementa dupa unul pana la cinci ani.2-8 Multe studii au folosit populatii selectate dupa criterii clinice, probabil pentru ca subiectii respectivi au rate de evolutie spre dementa mai mari decat populatia generala.

Sunt disponibile putine date despre valoarea clinica a screeningului pentru depistarea dementei in randul persoanelor asimptomatice.9 In studiul nostru am aratat ca afectarea cognitiva nu este un predictor al dementei suficient de valid.4 Oamenii care prezinta doar afectare cognitiva globala, nu si dementa, au fost expusi, in decurs de trei ani, unui risc de a face boala de trei ori mai mare decat persoanele neafectate, dar o treime dintre ei si-au ameliorat functiile cognitive sau nu si-au modificat simptomatologia.4

Am lansat ipoteza aplicarii unei proceduri cu mai multe trepte la nivelul populatiei generale, cu scopul de-a identifica persoanele cu afectare cognitiva ce vor face dementa. Etapele au constat in relatari ale pacientilor despre prezenta acuzelor de memorie si despre performantele la testele globale cognitive ori la testele specifice neuropsihice. Treptele procedurii au mimat situatii reale din viata, cand un pacient se adreseaza mai intai medicului generalist, apoi este examinat global de un medic specialist.

Metode

Am utilizat datele obtinute, in cadrul proiectului Kungsholmen, la debut, la trei ani si la sase ani; acesta este un studiu longitudinal, efectuat pe pacienti cu varste de minimum 75 de ani, care locuiesc in districtul Kungsholmen, Stockholm, Suedia.10 Am exclus 225 de participanti cu dementa, 31 de persoane care aveau cote scazute ale performantelor cognitive globale (scor <20) si alti noua oameni care fie nu puteau preciza nivelul de instruire, fie aveau varste peste 95 de ani. Au ramas 1 435 de pacienti care au alcatuit lotul populational de studiu. De la 1 417 subiecti au fost obtinute date despre tulburarile de memorie. A fost selectat un esantion in vederea examinarii neuropsihice complete.

Parametrii initiali

Am evaluat tulburarile de memorie prin adresarea unei singure intrebari: "Aveti in mod curent probleme de memorie?" Am stabilit ca era vorba despre afectare cognitiva globala fara dementa in cazurile in care, pe scala de examinare minima a statusului mental, s-a inregistrat o deviatie standard sub valorile normale medii corespunzatoare varstei si statutului educational.4 Examinarea neurologica a evaluat trei aspecte ale functiei cognitive: memoria de scurta durata, fluenta verbala si orientarea spatiala. Pe bmj.com sunt disponibile detalii despre testele utilizate; am considerat afectare atunci cand s-a inregistrat cu o deviatie standard sub valorile medii corespunzatoare varstei si statutului educational.

Diagnosticul dementei

Principalul parametru urmarit a fost aparitia bolii Alzheimer sau a dementei. Am diagnosticat boala Alzheimer si dementa in functie de criteriile prevazute in a treia editie revizuita a Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III-R - Manual de Date Statistice si Diagnostic pentru Tulburarile Mentale).10 Toti supravietuitorii cooperanti au fost examinati de un medic, li s-a facut testarea neuropsihologica si au fost evaluati de asistentele medicale. Prezenta dementei a fost verificata si prin consultarea certificatelor de deces si a foilor de observatie a persoanelor decedate.

Tabelul 1. Riscul relativ de dezvoltare a bolii Alzheimer si a dementei, asociat cu posibilii indicatori de deficit

Indicator Nr. (%) persoane Risc relativ* (CI 95%)

Tulburari de memorie 427/1417 (32) 2.0 (1.5 la 2.6)

Afectare cognitiva globala fara dementa 212/1435 (15) 3.6 (2.6 la 4.8)

Afectare cognitiva domeniu-specifica

Deficit episodic/ rememorare 51/357 (14) 4.8 (2.7 la 8.5)

Afectarea fluentei limbajului 53/357 (15) 3.8 (2.2 la 6.6)

Afectarea orientarii spatiale 60/360 (17) 2.1 (1.6 la 3.7)

* Determinate cu ajutorul modelelor de regresie Cox, ajustate in functie de varsta, educatie si sex.

Analiza datelor

Am calculat riscul relativ de aparitie a bolii Alzheimer si a dementei cu ajutorul modelelor de regresie Cox. Am determinat sensibilitatea si specificitatea pentru dementa a fiecarui parametru, precum si valorile predictive pozitive, negative si intervalele de incredere 95%. Au fost evaluati cei trei parametri in combinatii diferite.

Rezultate

Dintre cei 1 435 de participanti fara dementa, 75% (1 081) au fost de sex feminin, iar varsta medie era de
81,3 (SD 4,8) ani. Dupa o perioada de urmarire de trei ani, media fiind de 3,4 ani (SD 0,6) de la debut, 291
(20%) dintre subiecti au decedat, iar 170 (12%) fie au refuzat sa participe, fie si-au schimbat domiciliul. Dintre supravietuitori, pe perioada desfasurarii studiului, 189 (19%) au fost diagnosticati cu dementa. Dintre cele 291 de persoane care au decedat, doar 18 (6%) au primit diagnosticul de boala Alzheimer sau de dementa. Caracteristicile initiale ale participantilor sunt oferite pe bmj.com.

La debut, 457 de participanti (32%) au prezentat tulburari de memorie, iar 212 (15%) afectare cognitiva globala, fara dementa. Dintre subiectii supusi testelor neuropsihice si pentru care am avut datele necesare,

51 (14%) aveau tulburari de memorie, 53 (15%) afectarea fluentei verbale, iar 60 (17%) afectarea orientarii spatiale (tabelul 1). Tabelul 2 releva si riscul relativ de dezvoltare a bolii Alzheimer si a dementei, in functie de diferiti indicatori.

Sensibilitatea si specificitatea celor trei metode utilizate pentru identificarea dementei pe perioada celor trei ani de urmarire sunt prezentate pe bmj.com. Atunci cand metodele respective au fost aplicate la nivelul populatiei generale, valorile predictive negative au fost similare pentru toate cele trei masuratori. Valorile predictive pozitive au variat intre 25% pentru tulburarile de memorie (interval de incredere 95% intre 21% si
29%) si 37% (intre 23% si 51%) pentru deficitul de repetare (tabelul 2). Tulburarile de memorie au avut cel mai inalt grad de sensibilitate, contribuind la identificarea a 51% (intre 44% si 58%) dintre viitoarele cazuri de dementa. Dupa screeningul tulburarilor de memorie a crescut valoarea predictiva pozitiva a afectarii cognitive globale fara dementa si a scazut usor valoarea predictiva negativa. O situatie asemanatoare s-a inregistrat si pentru afectarea cognitiva specifica. Dupa efectuarea screeningului pentru identificarea tulburarilor de memorie si a afectarii cognitive globale fara dementa, a sporit considerabil valoarea predictiva pozitiva a deficitelor de repetare si a fluentei limbajului.

Tabelul 2. Valorile predictive pozitive sau negative ale tulburarilor de memorie, ale afectarii cognitive globale fara dementa si ale deficitelor cognitive domeniu-specifice pentru depistarea bolii Alzheiemer si a dementei* pe o perioada de trei ani, cu ajutorul procedurii de screening cu trei trepte

Prima treapta: Testarea populatiei generale

A doua treapta: Testarea exclusiv a persoanelor cu deficite de memorie

A treia treapta: Testarea exclusiv a persoanelor cu deficite de memorie si cu afectare cognitiva

Tulburari de

Valoare predictiva pozitiva (CI
95%)

0.25 (0.21 la

Valoare predictiva negativa (CI
95%)

0.88 (0.86 la

Valoare predictiva pozitiva (CI
95%)

Valoare predictiva negativa (CI
95%)

Valoare predictiva pozitiva (CI
95%)

Valoare predictiva negativa (CI
95%)

memorie

Afectare

0.29)

0.90) - - - -

cognitiva globala fara dementa

0.35 (0.28 la
0.42)

0.87 (0.85 la
0.89)

0.45 (0.34 la
0.57)

0.80 (0.75 la
0.84) - -

Afectare cognitiva domeniu-specifica

Deficit episodic/ rememorare

0.37 (0.23 la
0.51)

0.87 (0.83 la
0.91)

0.41 (0.22 la
0.60)

0.80 (0.71 la
0.88)

0.75 (0.51 la
0.99)

0.73 (0.56 la
0.89)

Afectarea fluentei limbajului

Afectarea

0.34 (0.21 la
0.46)

0.88 (0.84 la
0.91)

0.44 (0.25 la
0.64)

0.82 (0.74 la
0.90)

0.85 (0.62 la 1) 0.65 (0.47 la
0.82)

orientarii spatiale

0.33 (0.20 la
0.45)

0.87 (0.83 la
0.91)

0.33 (0.15 la
0.50)

0.79 (0.70 la
0.87)

0.24 (0.01 la
0.47)

0.49 (0.29 la
0.68)

* Evolutia spre dementa versus supravietuirea sau decesul fara aparitia dementei

Valoarea predictiva a testelor cognitive a crescut si mai mult atunci cand au fost luati in considerare doar supravietuitorii. Pe perioada de urmarire au facut boala Alzheimer si dementa toti participantii cu afectare a fluentei verbale (valoare predictiva negativa 57%, intre 35% si 79%), precum si 91% (intre 72% si 100%) dintre cei cu deficit de repetare (valoare predictiva negativa 64%, intre 43% si 85%). Valorile predictive pozitive si negative pentru deficitul de orientare spatiala au crescut usor la 36% (intre 3% si 69%) si, respectiv, la 42% (20% si 63%). S-a constatat ca, pe perioada de urmarire, dintre participantii monitorizati pentru tulburari de memorie si afectare cognitiva globala fara dementa, cei care aveau deficite in toate cele trei domenii ale testelor neuropsihice de la debutul studiului fie au facut boala Alzheimer ori dementa, fie au decedat.

Discutii

Am identificat o inalta valoare predictiva pozitiva pentru boala Alzheimer si dementa, cu ajutorul unei proceduri cu trei trepte care simuleaza activitatea clinica obisnuita: inregistrarea tulburarilor de memorie in sectorul de ingrijire medicala primara, evaluarea deficitului cognitiv global de catre medicul specialist si, in final, testarea cognitiva specifica, pe domenii, intr-un centru specializat. Prin aplicarea procedurii respective nu au fost depistati, datorita sensibilitatii scazute a parametrilor utilizati, decat 18% dintre participantii care au facut dementa. Valoarea predictiva pozitiva scazuta pentru toti cei trei parametri demonstreaza faptul ca, folosit izolat, nici unul dintre ei nu este suficient de util pentru screeningul dementei in populatia generala. Rezultatele sustin datele obtinute anterior, care evidentiau beneficiul combinarii metodelor de screening si testelor cognitive specifice pentru evaluarea riscului de instalare a dementei.11

Cand am evaluat prevalenta dementei in randul supravietuitorilor, pe perioada desfasurarii studiului, valoarea predictiva pozitiva a testelor specifice, pe domenii, in randul participantilor cu tulburari de memorie si afectare cognitiva globala, a fost mai mare decat atunci cand au fost incluse si persoanele decedate. E posibil ca participantii care au murit sa fi fost, inca de la debutul studiului, intr-un stadiu terminal.12 De asemenea, faptul ca foile de observatie nu consemnau toate cazurile de dementa nu a permis identificarea globala a bolii in randul persoanelor decedate.13 Valorile predictive reale pentru procedura in trei trepte se pot situa intre valorile estimate din populatia generala si cele derivate din cohorta de supravietuitori.

Sensibilitate

Din nefericire, unele persoane care au facut dementa au fost monitorizate in fiecare etapa a procedurii cu trei trepte, datorita rezultatelor fals negative. Frecventa crescuta a rezultatelor fals negative, identificata si in cadrul altor studii, se datora sensibilitatii scazute a determinarilor.8

Prin folosirea, in clinicile specializate, a altor metode de diagnosticare, precum tehnicile neuroimagistice si marcherii biologici, ar putea fi diminuata cu usurinta rata raspunsurilor fals negative din ultima etapa a procedurii.14,15 Sensibilitatea scazuta din primele etape constituie, insa, un motiv de ingrijorare. Cu toate ca tulburarile de memorie au avut cel mai inalt nivel de sensibilitate, 49% dintre persoanele care au dezvoltat boala Alzheimer si dementa nu au prezentat simptomele respective in faza preclinica. Daca transpunem rezultatele in practica clinica, observam ca, dintre viitoarele cazuri de dementa, doar jumatate vor solicita o consultatie de specialitate pentru

Care este stadiul cunostintelor in domeniu

Boala Alzheiemer este caracterizata printr-o faza preclinica, in care deficitele cognitive apar inainte de stabilirea diagnosticului

Persoanele varstnice care prezinta tulburari de memorie si afectare cognitiva globala au risc crescut de dezvoltare a bolii Alzheimer sau a dementei

examinarea tulburarilor de memorie instalate cu trei ani inainte de stabilirea unui posibil diagnostic. Sensibilitatea acuzelor de memorie ar putea fi mai mare daca simptomele ar fi evaluate cu mai putin timp anterior precizarii diagnosticului. Pentru lamurirea aspectelor mentionate este necesara continuarea cercetarilor care sa analizeze relatia temporala dintre acuzele subiective si diagnosticul dementei. In plus, e posibil ca, la persoanele varstnice, tulburarile de memorie sa se datoreze procesului normal de imbatranire, situatie in care ele nu trebuie considerate relevante din punct de vedere medical.

Ce informatii noi aduce studiul de fata

Procedura cu trei etape (autoraportarea tulburarilor de memorie, testarea functiei cognitive globale si efectuarea testelor cognitive domeniu-specifice) are o predictivitate pozitiva, pe trei ani, de 85-100% pentru boala Alzheiemer si dementa

Cu toate acestea, doar 18% dintre persoanele in faza preclinica pot fi identificate cu ajutorul procedurii in trei trepte

Aproximativ jumatate din persoanele aflate in faza preclinica a bolii Alzheimer sau a dementei nu prezinta tulburari de memorie cu trei ani inaintea stabilirii diagnosticului

Evaluarea tulburarilor de memorie

Toti participantii au fost intrebati daca au avut probleme legate de memorie, ceea ce nu este acelasi lucru cu solicitarea de sfat medical. Cei care s-au prezentat la medic au avut deficite de memorie mai severe si reprezinta un sublot in cadrul studiului. E posibil ca valoarea predictiva pozitiva la persoanele care au cerut sfatul medicului pentru problemele de memorie sa fie mai mare decat cea pe care am gasit-o in studiul nostru.

Aplicabilitate

In concluzie, prezentul studiu demonstreaza ca o procedura de screening cu trei trepte, similara situatiilor care pot aparea in mod obisnuit in practica, poate sa identifice, cu un grad inalt de predictibilitate, persoanele din populatia generala care vor dezvolta dementa in urmatorii trei ani. Se atinge o cota ridicata de predictibilitate fara folosirea examinarilor sofisticate, de tipul explorarilor neuroimagistice sau testelor biologice, ceea ce face posibila utilizarea procedurii la nivel populational. Un obiectiv major al cercetarilor viitoare il reprezinta cresterea sensibilitatii primei etape, ceea ce presupune o mai buna informare a persoanelor varstnice asupra importantei evaluarii functiei cognitive, in situatiile in care apar probleme de memorie.

Adresam multumiri tuturor celor care s-au implicat in proiectul Kungsholmen prin colectarea datelor si management. Multumim si lui Brent Small, Erika Jonsson Laukka si Anna-Karin Berger, pentru participarea la discutii.

Contributii: vezi www.bmj.com

Finatare: Studiul a fost finantat de granturi de la Gamla Tjanarinnor, Gun and Bertil Stohnes' Foundation, Ake Wibergs Foundation, Foundation

Dementia si the Swedish Research Council of Working Life and Social Sciences.

Conflict de interese: Nici unul declarat.

Traducere: Dr. Olguta Iliescu

Bibliografie

1 Backman L, Small BJ, Fratiglioni L. Cognitive deficits in preclinical Alzheimer's disease: current knowledge and future directions. In: Dixon RA, Bockman L, Nilsson LG, eds. New frontiers in cognitive aging.New York: Oxford University Press (in press).

2 Folstein M, Folstein S, McHugh P. "Minimental state." A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975;12:18998.

3 Hogan DB, Ebly EM. Predicting who will develop dementia in a cohort of Canadian seniors. Can J Neurol Sci 2000;27:1824.

4 Palmer K, Wang HX, Backman L, Winblad B, Fratiglioni L. Differential evolution of cognitive impairment in nondemented older persons: results from the Kungsholmen project. Am J Psychiatry
2002;159:43642.

5 Levy R, Working Party of the International Psychogeriatric Association, World Health Organization. Agingassociated cognitive decline. Int Psychogeriatr 1994;6:638.

6 Ritchie K, Ledesert B, Touchon J. Subclinical cognitive impairment: epidemiology and clinical characteristics. Compr Psychiatry 2000;41(suppl 1):615.

7 Petersen RC. Mild cognitive impairment: transition between aging and Alzheimer's disease. Neurologia 2000;15:93101.

8 Ritchie K, Artero S, Touchon J. Classification criteria for mild cognitive impairment: a population- based validation study. Neurology 2001;56: 3742.

9 Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M, Tangalos EG, Cummings JL, DeKosky ST. Practice parameter: early detection of dementia:mild cognitive impairment (an evidencebased review). Report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology
2001;56:113342.

10 Fratiglioni L, Grut M, Forsell Y, Viitanen M, Grafstrom M, Holmen K, et al. Prevalence of Alzheimer's disease and other dementias in an elderly urban population: relationship with age, sex, and education. Neurology 1991;41:188692.

11 Bozoki A, Giordani B, Heidebrink JL, Berent S, Foster NL. Mild cognitive impairments predict dementia in nondemented elderly patients with memory loss. Arch Neurol 2001;58:4116.

12 Small BJ, Backman L. Cognitive correlates of mortality: evidence from a populationbased sample of very old adults. Psychol Aging 1997;12: 30913.

13 Fratiglioni L, Viitanen M, Von Strauss E, Tontodonati V, Herlitz A, Winblad B. Very old women at highest risk of dementia and Alzheimer's disease. Incidence data from the Kungsholmen project, Stockholm. Neurology 1997;48:1329.

14 Andreasen N, Minthon L, Davidsson P, Vanmechelen E, Vanderstichele H, Winblad B, et al. Evaluation of CSFtau and CSFAbeta42 as diagnostic markers for Alzheimer disease in clinical practice. Arch Neurol 2001;58:3739.

15 Killiany RJ, GomezIsla T, Moss M, Kikinis R, Sandor T, Jolesz F, et al. Use of structural magnetic resonance imaging to predict who will get Alzheimer's disease. Ann Neurol 2000;47:4309.