Nicotinicele, in doze obişnuite, stimuleaza ganglionii vegetativi, iar la doze mari produc paralizie. Actiunea se exercita asupra receptorilor colinergici de pe membrana postsinaptica la nivelul membranei neuronilor ganglionari. Activarea receptorilor nicotinici provoaca depolarizare şi excitatie. La doze mari, intr-o a 2-a etapa, membrana se repolarizeaza şi devine inexcitabila, ceea ce explica paralizia.

 

Nicotina – este un alcaloid obtinut din frunzele de tutun. Se prezinta ca un lichid uleios, incolor, inodor şi foarte volatil, solubil in apa; in contact cu aerul capata culoare uşor galbuie.

Este o substanta foarte toxica → la om doza letala este de 60 mg (o picatura); intr-o tigareta, pe langa nicotina se gasesc şi unele elemente radioactive (poloniu, strontiu) şi gudroane (apar in fumul de tigara), care au actiune iritanta şi au potential cancerigen.

Intoxicatia cu nicotina poate fi acuta sau cronica.

Intoxicatia acuta apare la persoanele care fumeaza pentru prima oara, sau la cele care, dupa o pauza lunga de abstinenta, fumeaza din nou. Intoxicatia acuta severa survine accidental la muncitorii din industria tutunului. In forma uşoara apar: greata, voma, diaree, crampe abdominale, salivatie, palpitatii, stare de rau. In forma severa apar colaps, hipotensiune, convulsii; se poate ajunge la coma şi chiar moarte prin paralizia respiratiei.

Intoxicatia cronica, poarta numele de tabagism. Apare la cei care abuzeaza de fumat şi creeaza dependenta, mai ales psihica. Tabagismul se asociaza cu o creştere a frecventei unor boli:

• creşterea frecventei cancerului pulmonar, şi de vezica urinara.

• se produce bronşita cronica, tabacica

• agraveaza boli cronice: cardiopatia ischemica, angina pectorala, boli vasculospastice, ulcer gastric sau duodenal.

• la mamele fumatoare: avortul spontan este mai frecvent, copiii sunt subponderali, dezvoltarea copiilor este mai lenta.

Tratamentul tabagismului se face prin intreruperea fumatului. Metoda cea mai eficace este intreruperea brusca. La fumatorii cu bronşita cronica, abstinenta determina agravarea bolii.

Efectele nicotinei:

• stimuleaza receptorii ganglionari simpatici (S) şi parasimpatici (PS), cu efecte muscarinice şi efecte adrenergice.

• pe organele cu inervatie dominant PS, determina efecte muscarinice.

• pe organele cu inervatie dominant S (de ex. majoritatea vaselor), determina efecte adrenergice.

• pe organele cu inervatie echilibrata (S şi PS), la doze mici determina efecte muscarinice, la doze medii da efecte adrenergice, iar la doze mari determina paralizie (deci, ganglionii PS sunt mai sensibili, ei reactionand la doze mici). De ex., pe inima şi tub digestiv, nicotina determina efecte parasimpatice la doze mici, iar la doze medii da efecte adrenergice.

• pe aparatul respirator, fumatul creşte rezistenta cailor aeriene la fluxul de aer şi creşte secretia glandelor bronşice prin iritarea mucoasei bronşice.

• pe suprarenala, stimuleaza eliberarea de catecolamine

• pe SNC, scade activitatea psihomotorie, capacitatea intelectuala; stimuleaza, apoi paralizeaza centrii bulbari şi suprabulbari.

• pe muşchi, stimuleaza şi apoi paralizeaza placa motorie.

 

Medicamentele ganglioplegice

 

Principalele substante ganglioplegice sunt:

1. Pentoliniu

2. Trimetafan

Acestea produc paralizia ganglionilor vegetativi S şi PS.

Asupra aparatului cardiovascular, inervat dominant S: provoaca scadere marcata a tensiunii arteriale (cele mai puternice antihipertensive existente). Efectul este evident in ortostatism. Controlul vasomotor simpatic, tonic şi reflex, este suprimat. Caracterul ortostatic se explica prin abolirea reflexelor simpatice şi nu se mai permite redistribuirea sangelui in ortostatism. Hipotensiunea ortostatica excesiva poate duce la colaps sau lipotimie (bolnavii trebuie sa stea culcati cateva ore dupa administrarea medicamentului).

Asupra aparatului digestiv: scot din functie PS realizand o intarziere a tranzitului intestinal, de la constipatie pana la ileus paralitic. Efectele adverse digestive au mai mica importanta, pentru ca substantele se administreaza pe o perioada scurta de timp.

Pentoliniul şi trimetafanul nu pot fi administrate decat intravenos (in perfuzii); au latenta scazuta, 1-2 minute, iar durata efectului este foarte scurta (aprox. 10 min.). Fiind substante cu efect foarte controlabil, se administreaza in marile urgente hipertensive şi pentru controlarea hemoragiei, prin scaderea tensiunii arteriale, in interventiile chirurgicale sangerande.

Hipotensiunea brutala poate fi cauza de reactii adverse. Scaderea tensiunii determina mobilizarea sangelui din teritoriul cu vase sclerozate şi inextensibile, catre teritorii cu vase normale, ceea ce poate duce in timp la agravarea cardiopatiei ischemice. Vasele devenite rigide prin ateroscleroza nu se pot dilata, iar teritoriile irigate de ele devin ischemice, sangele ingramadindu-se in regiunile unde vasodilatatia a fost posibila.

O structura denervata este mai sensibila: de aceea, prin administrarea lor se sensibilizeaza inima la catecolaminele circulante, agravand aritmiile.

 

Medicamentele care actioneaza asupra sinapselor nicotinice de la placa motorie

 

Substantele curarizante

 

Sunt blocante neuromusculare care relaxeaza, apoi paralizeaza musculatura striata.

In functie de volumul moleculei curarizantele se impart in:

1. Pahicurare – gruparea de amoniu se gaseşte pe o molecula voluminoasa, care se metabolizeaza greu: tubocurarina, galamina, pancuroniu.

2. Leptocurare – gruparea de amoniu se gaseşte pe o molecula mica (pe un lant de atomi de carbon): hexametoniu, decametoniu, suxametoniu.

 

Din punct de vedere al mecanismului de actiune, curarizantele se impart in:

1. Curarizante depolarizante sau acetilcolinomimetice – se fixeaza de receptorii nicotinici de la nivelul placii motorii, producand depolarizarea fibrei musculare, putand apare fasciculatii musculare.

2. Curarizantele antidepolarizante – se fixeaza pe receptorii nicotinici din placa motorie blocand competitiv legarea acetilcolinei.

 

 

1). Pahicurarerele

 

Sunt,in general, curarizante antidepolarizante.

Primul medicament cunoscut a fost curara care contine un alcaloid numit tubocurarina. Tubocurarina este o pahicurara ce contine 2 grupari de amoniu, putand bloca receptorii nicotinici de la nivelul placii motorii. Astfel, tubocurarina determina paralizia flasca a musculaturii striate. Paralizia se instaleaza intr-o anumita ordine, in functie de doza:

1. Muşchii degetelor

2. Muşchii gatului

3. Muşchii trunchiului

4. Muşchii intercostali

5. Muşchiul diafragmei

Aceasta succesiune este importanta pentru stabilirea dozei in terapie: pentru o intubatie traheala este nevoie de o doza mica pentru relaxarea musculaturii gatului, iar pentru o interventie chirurgicala pe abdomen, doza necesara este mai mare.

Existenta gruparilor de amoniu face ca tubocurarina sa aiba caracter polar şi sa nu se absoarba din tubul digestiv. De aceea, nu se administreaza pe cale orala, ci numai i.v. Dupa injectare, efectul curarizant apare in circa 1 minut, atingand nivelul maxim in 5 minute, şi incepe sa scada dupa 20 de min. Paralizia dureaza circa 30-60 min.

In cazul administrarii unei doze mari, care ar putea paraliza diafragmul, exista un antidot: substantele care inhiba colinesteraza. Aceste substante cresc cantitatea de acetilcolina in fanta sinaptica; astfel, acetilcolina deplaseaza curara de pe receptorii nicotinici.

Tubocurarina se foloseşte in situatiile in care este indicata relaxarea musculaturii: in anestezia generala. Relaxarea musculaturii este posibila şi datorita anestezicelor generale, dar doza trebuie mult crescuta, devenind toxica. Astfel, tubocurarina permite scaderea dozei de anestezic.

Efectele tubocurarinei mai sunt folosite in:

• reducerea fracturilor vechi – permite relaxarea muşchilor pentru punerea cap la cap a oaselor.

• in psihoterapie – in tratamentele electroconvulsivante

Curarizantele au unele inconveniente:

• nu au selectivitate mare pentru receptorii musculari, putand astfel, sa influenteze şi receptorii ganglionari ⇒ scade tensiunea arteriala.

• produce eliberarea de histamina in organism, avand reactii anafilactoide (asemanatoare cu reactiile anafilactice): eruptii urticariene, bronhospasm, scaderea tensiunii arteriale, tahicardie.

Aceste efecte adverse pot aparea fie la doze mari, fie la injectarea rapida a curarizantelor.

Tubocurarina este contraindicata la bolnavii cu miastenie gravis şi trebuie folosita cu prudenta la alergici şi la bolnavii cu boli vasculare.

Avand in vedere efectele adverse, au aparut 2 substituenti de sinteza: galamina şi pancuroniu.

Galamina are o structura cu 3 grupari de amoniu, şi are un indice terapeutic mai bun decat tubocurarina.

Are acelaşi efect cu tubocurarina, dar efectul ganglioplegic şi eliberarea de histamina sunt slabe. In schimb, galamina produce efecte parasimpatolitice ce au drept urmare: tahicardie şi creşterea tensiunii arteriale.Deci, se impune utilizarea cu grija in cazul bolnavilor cardiaci şi hipertensivi.

Pancuroniu este un curarizant cu structura de steroid şi cu potenta superioara galaminei. Efectul se instaleaza rapid, cam intr-un minut şi se mentine mai putin de o ora. Administrat i.v. rapid determina tahicardie şi hipertensiune, probabil prin stimulare ganglionara simpatica.

Pahicurarele au o perioada de latenta lunga şi efect lung. Latenta este cu atat mai lunga şi efectul este mai lung, cu cat doza este mai mare. De aceea, aceste curarizante nu pot fi folosite la relaxarea musculaturii gatului pentru intubare.

 

2). Leptocurarele

 

Dintre leptocurare amintim:

1. Decametoniu – are 2 grupari de amoniu legate la capetele unui lant de 10 atomi. Are efect curarizant depolarizant mai prelungit, greu de controlat. Este putin folosit.

2. Suxametoniu (succinil metoniu) – are catena foarte scurta şi este avantajoasa folosirea sa in intubatia traheala. Reprezinta medicatia de electie in intubatia traheala.

 

CH₂ – CO – O - CH₂ - CH₂ - N⁺(CH₃)₃

 

CH₂ – CO – O - CH₂ - CH₂ - N⁺(CH₃)₃

Suxametoniu

 

Suxametoniu nu blocheaza receptorii nicotinici, ci ii stimuleaza producand depolarizare. Dar, stimularea prelungita a receptorilor nicotinici duce la paralizia acestora.

Din punct de vedere clinic, apar fasciculatii musculare, urmate de paralizia muşchilor.

Depolarizarea intensa pe care o produce are insa, şi unele implicatii:

• pentru ca actioneaza prin depolarizare, in cazul unei supradoze, nu mai pot fi folositi drept antidot inhibitorii de colinesteraza.

• fasciculatiile musculare produse duc la dureri musculare dupa anestezie, şi uneori pot aparea pierderi de K⁺ in muşchi.

Datorita asemanarii cu acetilcolina (suxametoniu este formata, practic, din 2 molecule de acetilcolina) suxametoniu este metabolizat rapid de colinesteraza, avand astfel un efect de scurta durata.

Exista persoane care au un deficit de colinsteraza datorita unui defect genetic. La acestea, suxametoniu trebuie folosit cu mult grija, pentru ca, datorita deficitului de colinestaraza, suxametoniu este metabolizat partial de catre pseudocolinesteraza din plasma. Astfel, ramane substanta nemetabolizata şi poate apare o reactie adversa idiosincrazica ce poate avea drept efect paralizia diafragmului.

Datorita existentei acestor persoane, se pot efectua o serie de teste inaintea administrarii de suxametoniu: decelarea colinesterazei din eritrocit şi prezicerea existentei ei la nivel sinaptic.

Datorita efectului scurt, suxametoniul este indicat in interventii de scurta durata ce necesita o relaxare musculara: intubatie traheala, endoscopie, reducere de fracturi. Poate fi utilizat şi in interventii de durata, daca este administrat in perfuzie i.v.

 

Inhibitorii de colinesteraza

 

Sunt substante care inhiba colinesteraza, determinand creşterea cantitatii de acetilcolina in sinapse şi avand efecte muscarinice şi nicotinice.

Asupra organele cu inervatie dominant PS, determina efecte muscarinice

Asupra organele cu inervatie dominant S (de ex. majoritatea vaselor), determina efecte adrenergice.

Exista 2 categorii de inhibitori:

1. Inhibitori ce au in structura lor grupari de amoniu – se fixeaza reversibil pe colinesteraza, inhiband activitatea acesteia pentru o perioada scurta de timp (cateva ore). Aceşti inhibitori se absorb greu din tubul digestiv şi de la nivelul tegumentelor şi mucoaselor, şi nu strabat bariera hematoencefalica (deci nu au efecte pe SNC). Aceste substante pot fi folosite ca medicamente.

Fizostigmina – este un alcaloid foarte toxic care se poate folosi in tratarea glaucomului, avand un efect asemanator cu pilocarpina, dar fiind mai iritanta. Datorita toxicitatii mari,nu poate fi folosita pe cale generala decat ca antidot in intoxicatia acuta cu atropina.

Neostigmina – rezulta prin modificarea structurii chimice a fizostigminei. Are structura cuaternara de amoniu şi are toxicitate mai mica decat fizostigmina.

Se administreaza i.v., in doze mici.

Efecte:

1. Efecte muscarinice:

• pe musculatura neteda gastrointestinala, cu stimulare puternica. Este recomandata in: hipotonia sau atonia gastrointestinala (ileus paralitic, cu exceptia ileusului mecanic), constipatie.

• pe musculatura neteda a vezicii urinare, cu stimulare puternica. Este recomandata in: hipotonia, atonia şi paralizia vezicii urinare.

• datorita creşterii de acetilcolina se produce: bradicardie şi incetinirea conducerii atrioventriculare, bronhospasm şi hipersecretie bronşica → agravarea astmului, hipersecretie gastrica, creşterea peristaltismului şi a secretiei glandelor intestinale.

2. Efecte nicotinice:

• stimularea musculaturii striate, datorita acumularii acetilcolinei. Daca stimularea este prelungita (ca urmare a excesului de acetilcolina), apare paralizia. In miastenia gravis (boala datorata unui deficit de transmitere a excitatiei la nivelul placii terminale motorii) neostigmina reface functionalitatea musculaturii striate. Boala se caracterizeaza printr-o stare de oboseala patologica datorita scaderii numarului de receptori nicotinici. Neostigmina se foloseşte şi ca test pentru diagnosticare.

• actioneaza ca antidot in intoxicatia cu substante curarizante antidepolarizante (tubocurarina şi galamina).

Reactii adverse: poate provoca colici intestinale şi diaree. Este contraindicata la astmatici, in insuficienta cardiaca, in timpul sarcinii, la parkinsonieni. La administrare, neostigmina se poate asocia cu atropina pentru blocarea efectelor adverse.

 

2. Inhibitori cu structura organofosforica – se fixeaza ireversibil pe colinesteraza, inhiband activitatea acesteia pentru o perioada lunga de timp (sute de ore). Aceste substante nu au structura polara, deci se absorb uşor pe cale respiratorie, digestiva sau cutanata, şi strabat bariera hematoencefalica (deci au efecte pe SNC). Aceşti inhibitori nu sunt folositi ca medicamente.

Sunt substante foarte toxice şi se folosesc ca insecticide sau ca arme chimice. Intoxicatia cu aceste substante este grava, mortala, dar poate fi tratata. Simptomatologia este incadrata in aşa numita criza colinergica, iar simptomele variaza cu doza şi cu calea de absorbtie.

Principalele simptome sunt:

• greata

• voma

• hipersecretia glandelor exocrine: rinoree, sialoree, bronhoree, diaree, transpiratii.

• emisiuni involuntare de urina

• hipotensiune arteriala cu bradicardie

• mioza – semn caracteristic

• fasciculatii musculare – la inceput; convulsii – mai tarziu

• confuzie mintala; coma

Tratamentul consta in:

• indepartarea toxicului

• respiratie artificiala; bronhoaspiratie

• injectare de doze mari de atropina – 2mg i.v. din 2 in minute.