s3k21kf
KLEMPERER 1949 anatomopatologic clinic evolutiv imuno-biologic terapeutic
Lupusul eritematos sistemic
LED-LEV-boala lupica-LES
33/0 000
F/B=9/1 prototip de boala autoimuna

Etiopatogeneza
Serologic-hipergama, scad. C’, auto-Ac,
Histologic-hiperplazie limfocitara si depuneri de CI
Clinic-intricare cu alte b. autoimune
Terapeutic-glicocorticoizi si ID
Experimental-boala lupica spontana la soareci hibrizi NZB/W femele: glomerulonefrita prin CI, splenomegalie, anemie hemolitica hiperG, fen.LE, scaderea LT
Etiologia LES
FACTORI GENETICI- severitate: HLA-A1, A8; sero-reactivitate: HLA-DR2
FACTORI VIRALI - mixo, paramixoV. in lez.cutanate si renale
- retroV. Uman in faza de activitate
FACTORI FAVORIZANTI - familiali, endocrini (T de activitate genitala 9/1 si 2/1 inafara, exacerbare in sarcina sau ACO, s.Klinefelter, ef. favorabil al modulatorilor hormonali - Danazol, antigonadotropinicelor - ciproteron acetat), rasiali , fizici, medicamentosi ( hidralazina, HIN, procainamida, penicilina, D-penicilamina, metildopa, salazopirina: lupus indus, iatrogen)
Patogeneza dereglarilor imune in LES
F.genetici, virali, hormonali-->disfunctii Th/Ts--> anomalii reglatoare--> hiperreactivitate LB--> auto-Ac +C`--> CIC--> MBG, vase-->f. chemotactici--> PMN--> fagocitare CI-->enzime lizozomale--> necroza fibrinoida
Ac tivare policlonala LB?anti-nADN, RNP, SM
Prezenta CI in organele afectate

Morfopatologia LES
Vasculopatie generalizata-vasele mici rinichi: ingrosarea MB - wireloop, corpi hematoxilinici -- GN in focare, membranoasa, proliferativa difuza splina si gg.: onion skin -periarteriolar derm: corpi hematoxilinici articulatii: fibrinoid pe suprafata sinovialei endocard: endocardita verucoasa Libman-Sacks

Manifestari clinice LES
DEBUT: tinere,acut,insidios:poliartralgii,s.reumatoid,hemopatii,poliserozita,GN cu s. nefrotic, s.Raynaud, flebite superficiale
PERIOADA DE STARE
-s.febril-nu cedeaza la AB, antitermice
-manif.cutanate- tipice: eritem facial-vespertiglio -atipice: pigmentari, urticarie, petesii dupa expunere la soare, ulceratii bucale, parul lupic
-manif. Renale-80%, patognomonice : glomerulita parcelara, membranoasa cu s. nefrotic, difuza cu HTA si IR
-manif.cardio-vasculare- pericardita uscata, exudativa, endocardita verucoasa pe VM, miocardita , coronarita
-manif.articulare-90% fara sechele, necroza aseptica de cap femural
-manif.respiratorii- pleurezii bilaterale, pneumopatii interstitiale
-manif.neuro-psihice-polinevrite, paralizii n.cranieni, psihoze cu stari confuzive, agitatie, anxietate-pasagere, raspund la corticoizi
-manif.digestive-ulceratii, perforatii, s.malabsorbtie, hepatite
-splenoM, adenopatii
Diagnostic biologic LES
VSH accelerat hipergama, an. N, hemolitica, leucopenie, Tr-penie
AAN, anti-nADN, fen.LE (rozeta lupica), anti-L, anti-E, anti-Tr, crioglobuline, FR scaderea C’3 scaderea LTs cu activarea CD8 anti-FL: RBW fals+
IDR-tuberculina-neg.
CRITERIILE ARA-REVIZUITE 1982 rash malar rash discoid fotosensibilitate ulceratii bucale artrita neeroziva a articulatiilor periferice serozita (pleurita, pericardita) nefrita (proteinurie persistenta, cilindrurie) afectare neurologica (convulsii, psihoza) afectare hematologica (an.hemolitica, leucopenie, limfopenie, trombocitopenie) anomalii imunologice: anti-nADN, anti-SM, t.sifilis+
AAN

Alte colagenoze: PR, SD, DM, intricari sau forme intermediare
Alte boli autoimune:asocieri PTI, AHAI
Lupus iatrogen: medicamentos, repartitie egala pe sexe, dispare la intreruperea tratamentului
Boala mixta a tesutului conjunctiv (BMTC, sindr.SHARP):
Manifestari de LES, SD, DM
Ac fata de un AG nuclear extractibil (ENA)
Valori normale sau crescute ale C*
Afectare renala rara
Raspuns bun la corticoterapie
Evolutia si prognosticul LES pusee cu agravare progresiva prognostic rezervat in formele cu nefrita
50% peste 10 ani cu glicocorticoizi si ID
TRATAMENTUL LES
GENERAL-evitarea expunerilor la soare, repaus
SIMPTOMATIC
-antiinflamator, analgezic, antipiretic: AINS, I-COX 2
-antipaludice de sinteza: CLOROCHINA, HIDROXICLOROCHINA-antiinflamatoare si ID ( inhiba transf.L)-in forme cu lez. cutanate -200-400mg/zi
PATOGENETIC-DE FOND glicocorticoizi: AI si ID, -in visceralizari multiple, m.neurologice, serozite, IR moderata -d.atac: 60-80mg/zi---d.intretinere: 15-20mg/zi -ef.secundare: osteoporoza, diabet, ulceratii g-I imunodepresivele: ag.alchilanti ( CF, Clorambucil)-f.severe, nefrita lupica, hipercorticism -ef.secundare: depresie medulara, imunodepresie, alopecie reversibila, nefrotoxicitate (MTX, CsA), hepatotoxicitate imunostimulante: BCG, levamisol anticoagulante, antiHT ( IECA )

POLIARTRITA REUMATOIDA
3-8%
F/B=4/1 colagenoza cu manifestari predominante la nivelul ap.locomotor: polisinovita cr., nesupurativa a extremitatilor mici, simetrica, centripeta, progresiva, deformari si anchiloze
Boala cronica autoimuna, inflamatie nespecifica, simetrica a articulatiilor periferice (metacarpo si metatarsofalangiene)
Etiopatogeneza PR f.genetic - agregare familiala, asociere cu HLA DRW 4 ( 70%), f.virali - infectie virala cu tropism sinovial, latenta
- absenta ef. citopat in culturi de celule sinoviale infectate cu virus rubeolic f.favorizanti
-infectiosi-inf.de focar
-neuropsihici-reducerea capacitatii de adaptare la stress fizici-pusee dupa expuneri la frig mecanici-traumatisme articulare
Patogeneza dereglarilor imune in PR
Alterarea imunitatii celulare:
Ag sinovial-->sinoviocite, Macrof., cel dendritice-->Th+IL-1--> Th+--> LB+( Ac+), IL-2,Il-1, Il-6, IFN, TNF-a, Macrof.+
Ac IgM anti IgG=FR (80%)+ IgG+ C’? CIC? sinoviala,tes.s.c.,vase?citokine,chemokine si molecule de adeziune?r.exudative, proliferative
Ac tip IgG- asociat cu afectare vasculara
AAN, anticolagen, antiLimf., scade C’ sinovial
Morfopatologia PR
Leziuni articulare-periarticulare-viscerale sinoviala-hiperplazie vilozitara-hipervascularizatie (exudat cu fibrina si ragocite) -necroza fibrinoida-infiltrat limfo-plasmocitar articulatie: congestie- osteoporoza, tesut de granulatie= panus - necroza fibrinoida, scleroza, eroziuni splenomegalie, miocardita interstitiala, vasculita, nefrita interstitiala
Manifestari clinice in PR
Debut: 20-45 ani, peste 60 ani
Manifestari articulare stadiul I: dureri simetrice, nocturne, redoare matinala in articulatiile distale sau monoartrita: luni-ani stadiul II: tumefiere articulara, limitarea miscarilor degetelor, inflamatie cu hipertermie cutanata si sinovita exudativa+ semne generale, remisiuni spontane/terapeutice-etapa exudativa stadiul III: devieri (cubitale ale mainilor, genu varum, valgus, halux valgus ), deformari ( extinderea inflamatiei la os- subluxatii si dislocari articulare-degete in M, pumn in spate de camila, degete in ciocan, picior plat), anchiloze ( distructia si fibroza cartilajului-osificare-degete, coate, genunchi)-->infirmitate-etapa productiva

Atrofii musculare, pielea SD, unghii friabile, noduli s.c. juxtaarticular neaderenti, nedurerosi stadiul IV: anchiloze poliarticulare, emaciere-casexia reumatica--------------------stadiul avansat

Manifestari extraarticulare
Datorate depunerilor de complexe imune si activarii C’
Febra, astenia
S.Raynaud, S Sjögren, modificari cutanate, unghiale, musculare
Vasculita reumatoida: piele, tract digestiv
Manifestari digestive: sindrom de malabsorbtie, colita colagena
Fibroza pulmonara (s Caplan )
Amiloidoza secundara-rara datorita tratamentului AI
Ex.paraclinice PR
VSH, PCR- in puseul evolutiv anemie, leucocitoza, hipergama., FR, +/-fen.LE, AAN
Rx: distructii cartilaginoase, disparitia interliniei artic., eroziuni (geode), ingrosarea capsulei,fibroza,subluxatii
Lichid sinovial: inflamator, aseptic, FR, ragocite>20%, vascozitate scazuta, celule>3000/mmc, PMN>50%, C’ scazut

Forme clinice de PR
Boala Still (artrita juvenila sistemica, cronica): intre 2-5 si 10-15 ani, febra, poliadenopatii, splenoM, FR neg., pericardita exudativa, tumefieri articulare simetrice rar in artic.mici, atrofie musculara--casexie
S.Felty: PR, splenoM, leucopenie, pigmentare bruna a fetei, ulceratii gambiere, evolutie indelungata, la adulti
Forme seronegative (20%-30%)
Diagnostic PR- ARA 1987 redoare matinala artrita a 3 sau> articulatii artita mainii artrita simetrica nodulii reumatoizi
FR serici
Rx.: eroziuni, decalcifieri clasica 7; definita 5-6; probabila 3-4; posibila 2;
1-4 cel putin de 6 saptamani
Criteriile LEEDS 2001
Obiectivul este tratamentul precoce mai mult decat dg precis care este incert la bolnavii cu durata a simptomelor sub 12 saptamani

Aparitia unor noi simptome +
Orice tumefiere articulara definita ( netraumatica )
Istoric de afectare a articulatiilor mici ( inclusiv artralgii simetrice )
Raspuns bun la AINS
Evolutia si prognosticul PR
indelungata-pusee si remisiuni, stabilizari terapeutice
10% evolutie continua
Prognostic rezervat s.Still, VSH accelerat permanent, artrita psoriazica, debut la varsta avansata, sexul feminin, noduli reumatoizi, vasculita, alte manifestari extraarticulare
Tratamentul PR
General: repaus, kinetoterapie in per.de remisiune
Patogenetic:
-AINS-in f.incipiente,cu febra si artralgii
Inhibitori specifici COX-2 :
COX-1 efect citoprotector si reglator, COX-2?PG care mediaza durerea si inflamatia
COXIBI: CELECOXIB, ROFECOXIB
-antipaludice de sinteza: stabilizeaza membrana lizozomala
-crizoterapia: antiinflamatoare si ID (blocheaza valentele Ag ale colagenului, scad fagocitarea CI)- f.medii, neintricate, inafara puseelor Tauredon, Sanocristine I.m., D. progresive--1gr.
-glicocorticoizii-in f.moderate si severe, cu manif.sistemice, forme refractare la DARMB
Doze mici de 30-40mg/zi—intretinere 7-10 mg/zi
Tratamentul PR-DARMB
DARMB= droguri antireumatice care modifica boala (DMARD-disease modifying antirheumatic drugs)
Tratamentul de la inceput imbunatateste prognosticul si creste calitatea vietii mai multi ani
Sulfasalazina
Superioara hidroxiclorochinei, reducerea eroziunilor Rx
2x 500mg/zi ?2g/zi timp de 2-3 luni? 3g/zi

Metotrexatul
AI si citostatic antifolic
Ameliorari articulare si incetinirea modificarilor Rx
Toxicitate redusa la doze mici: medulo, hepatotoxic
+ acid folic
7,5 mg/saptamana? 25 mg/saptamana
Blocanti -TNF
Blocheaza TNF
Etanercept
Proteina de fuziune formata din doua molecule receptor TNF p75
PR persistenta sub tratament cu MTX
S.c. X2/ saptamana
Infliximab
Ac monoclonal himerizat ( uman/murin ) anti-TNF
Asociat cu MTX
I.v. 1mg/kg la 8 saptamani
Tratamentul PR
Sinoviorteza
Infiltratii intraarticulare cu ac osmic, Au coloidal
Tratamentul chirurgical
Sinovectomia:indepartarea masei de tesut reumatoid, stadii precoce
Corector: capsulotomii, rezectii, artrodeze, artroplastii
Balneofizioterapia
Electroterapie
Masaj kinetoterapie
SCLERODERMIA
SD sistemica, difuza
Inflamatie-fibroza cu induratie-atrofie progresiva a pielii + determinari viscerale si articulare femei, 30-50 ani
Etiopatogeneza SD f.genetici-agregare familiala, HLA-DR3-fibroza pulmonara, HLA-DR1-s.CREST f.virali-aa.glomerulare cu incluziuni tip mixo, paramixov. f.favorizanti-neuropsihici; ocupationali (Si, Au, carbune); metabolici (sensibilitate la 5HT, s.carcinoide, ketanserina in SD cu s.Raynaud); mecanici; medicamentosi (bleomicina)

Patogeneza dereglarilor imune in SD
AAN 90%, AMN, A-RNP, RR
->eliberare limfokine-->stimularea fibrilogenezei-> cresterea activitatii prolin-hidroxilazei-->hiperplazie limfoblastica si sinteza de colagen
Morfopatologia SD cutanat: atrofia epidermului, infiltrat inflamator si degenerescenta fibrinoida in derm proliferare fibroblastica: pereti vasculari, muschi netezi depozite defibrinogen: MBG, sinoviala
Tablou clinic SD
Debut: insidios, s.Raynaud + s. generale
Perioada de stare
-m. cutanate: piele edematiata, infiltrata, aderenta, sclerodactilie, facies de icoana bizantina
-m. digestive: atrofia esofagiana (s.esofagian, Rx. Esofag rigid, aperistaltic, hipotonia SEI->e.Barrett->adenocc.), af.enterale ( s. malabsorbtie, perforari, infarctari), colita colagena, af.hepatica (fibroza si HTP)
-m. pulmonare: fibroza interstitiala cu IVRestrictiva->HTP->cc. bron-sioloalveolar
-m. renale: IR rapid progresiva, HTA sec. maligna ( IECAT)-deces
-m. cardiace:
-fibroza miocardica-->difuza
-pericardita fibroasa neconstrictiva endocardita fibroasa valvulara

Forme clinice de SD forma localizata forma maligna, generalizata forma intricata cu alte colagenoze s. CREST: calcinoza s.c., s.Raynaud, af. esofagiana, sclerodactilie, teleangiectazii
Diagnosticul SD modificari cutanate, sistemice, s.Raynaud pasta Ba: esofag in tub de sticla hipergama., AAN, anticentromer (CREST),
Scl - 70 (af. pulmonara) biopsia cutanata: atrofie, infiltrat inflamator, degenerescenta fibrinoida a s. fundamentale
Tratamentul SD vasoactiv: alfa-adrenolitice, vasodilatatoare - in sdr. Raynaud de fond: glicocorticoizi d-penicilamina - creste colagenul solubil imunodepresive, antipaludice colchicina
POLIDERMATOMIOZITA musculatura striata : PM
+/- manifestari cutanate ( DM ) si viscerale rara
Etiopatogeneza PDM f. virali - filamente ARN mixov. in nucleii celulelor musculare; titruri crescute de anti - Coxackie A9 f. favorizanti familiali fizici - expuneri la soare medicamentosi: sulfonamide, penicilina neoplazii: cc.gastric, pulmonar, mamar, ovarian
Patogeneza leziunilor in PDM
Mecanism imun: ac. Anti-miozina, AAN, anti-PM1
Deficit imun umoral+ cresterea activitatii LT din muschi-->citotoxicitate directa-->eliberare de limfokine-->macrofage-->lez.inflamatorii (r.IV)
Morfopatologia PDM
Biopsia musculara (m.striati, miocard)
-degenerescenta fibrelor musculare
-vacuolizari
-focare de necroza
-infiltrat celular interstitial, perivascular
-fibroza interstitiala
Tablou clinic PDM
Debut: acut (febra, mialgii), insidios ( febra, astenie progresiva)
Manifestari clinice musculare: tumefieri, induratii la niv.centurilor-rizomielice, atrofii si retractii musculare-->imobilizare,. Progresiv: af. Laringe, esofag superior, m.intercostali, diafragm, inima cutanate: eritem violaceu, in placarde, la niv. pleoapelor (rash heliotrop), pometi, peribulal, frunte, gat, brate digestive: hipotonie esofagiana, hipomotilitate intestinala-->s.malabsorbtie, atonia colonului cardio-pulmonare (PM): tulb de conducere, fibroza pulmonara interstitiala-->IR

Tipuri clinice de PDM tip I - PM tipica, femei tip II - DM clasica+ determinari articulare tip III - DM paraneoplazica tip IV - DM a copilului: severa, fulminanta tip V - DM asociata cu alte colagenoze ( SD)
Ex. paraclinice PDM
VSH, leucocitoza citoliza: GOT, CPK, creatinurie, creatininurie, mioglobinurie
EMG: -microvoltaj, fibrilatie spontana, aspect polifazic la contractia voluntara biopsia musculara
Tratamentul PDM
Glicocorticoizi: 60-80 mg/zi
MTX, Imuran, CF
SINDROMUL SJÖGREN glandele exocrine sdr. Sicca: xerostomie, xeroftalmie sdr. Sjögren : primar - visceralizare secundar - altor colagenoze (PR)
Etiopatogeneza SSj
Factori genetic: HLA DR3 patogeneza imuna: infiltratul celular cu LB, LT, IgG, IgM
Morfopatologia SSj tumefierea glandelor salivare, lacrimale infiltrat L-P, fibroza progresiva, atrofie acinara
Tablou clinic SSj s.sicca: xerostomie+keratoconjunctivita uscata m.sistemice SSj primar: articulare cutanate: eruptii purpurice, hiperpigmentari prin crioglobulinemie respiratorii: bronsite, pn.interstitiale digestive: pancreatita cr., hepatita cr., disfunctii esofagiene
Ex.paraclinice SSj
Hipergama., AAN, anti AND, FR, hiper LB t. Schirmer sialografia izotopica biopsia din buza inferioara
Tratamentul SSj
Simptomatic - lacrimi artificiale de fond - Leukeran