Introducere x5q5qp
• Tratamentul infectiilor grave bacteriene la copii trebuie sa tina seama de progresia evenimentelor de la bacteriemie la sepsis si deci la sindromul raspunsului inflamator sistemic (sepsis syndrome, SIRS) si implicit de complicatiile acestora.

A. Tratamentul patogenetic
1. Umplerea patului vascular pentru cresterea volumului sanguin si imbunatatirea perfuziei tisulare cu albumina umana, plasma proaspata congelata - in cazul prezentei CID, solutii macromoleculare.
-; Se administreaza 10-20-40 ml/kg corp cu monitorizarea debitului urinar (1-2 ml/kg/ora) si a PVC (10-15 cm H2O).
-; Se recomanda albumina umana pentru ca prin marimea moleculei sale realizeaza o umplere a patului vascular in cantitati mai reduse decat dextranul. Datorita posibilitatii recaderii colapsului endotoxinic (prin eliberarea de mai multe ori de endotoxine in circulatie ca urmare a lizei bacteriene) uneori lichidele administrate pot totaliza o suma mai mare decat masa sanguina (80 ml/kg) ceea ce poate duce (mai ales daca se asociaza si insuficienta cardiaca) la edeme si supraincarcare cardio-vasculara.
-; In cazul prezentei CID este preferabila administrarea de plasma proaspata congelata (PPC) care creste concentratia factorilor de coagulare si aduce aport de factori anticoagulanti ca antitrombina III, proteinele C si S.
-; In caz de anemie importanta se poate efectua transfuzie de sange izogrup, izoRh, testat pentru HIV, virusurile hepatitice si CMV

2. Cresterea frecventei cardiace prin stimulare beta 1 adrenergica
• Dopamina reprezinta de obicei agentul inotrop in socul septic: in doze intermediare 4-8 mcg/kg/minut are actiune moderata inotrop pozitiva si favorizeaza cresterea vascularizatiei renale, cerebrale si coronariene, fiind “diureticul” cel mai intrebuintat in acest tip de colaps.
-; In doze mari (10-15 mcg/kg/minut) produce vasoconstrictie.
-; Nu se amesteca cu bicarbonatul si nu se administreaza in prezenta unor tulburari de ritm. Studii recente au aratat ca efectele dozelor mici de dopamina scad rapid in timp si sunt inexistente la bolnavii cu soc septic tratati cu catecolamine. Acest lucru sugereaza o desensibilizare a receptorilor dopaminergici renali.
-; Este necesara monitorizarea debitului urinar, a tensiunii arteriale, frecventei cardiace si PVC.
• Dobutamina 10-15 mcg/kg/min
-; are efect inotrop pozitiv cu efect cronotrop minimal; are slaba activitate vasodilatatoare.
-; Se asociaza dopaminei in caz de functie miocardica scazuta.

• In caz de insuficienta miocardica si hipotensiune arteriala importanta e necesara noradrenalina sau adrenalina
• Noradrenalina
-; in doze mici 0,1 mcg/kg/min produce efecte inotrop si cronotrop pozitive cu moderata vasoconstrictie periferica
• Adrenalina in doze de 0,5 mcg/kg/minut are actiune vasoconstrictoare si moderate efecte cardiace beta 1 (cresterea alurii si contractilitatii)
-; Nu se administreaza in amestec cu alcaline, cu isoproterenol (poate da tulburari de ritm). Este necesara monitorizarea presiunii arteriale sistemice si alurii ventriculare.
• In lipsa de raspuns la vasoconstrictoare se poate folosi AMRINONE (= agent inotrop, noradrenergic) care exercita efecte hemodinamice prin scaderea productiei de TNF.
• Isoproterenolul 0,1-0,5 mcg/kg/minut are efecte inotrop si cronotrop pozitive puternice si este vasodilatator periferic reducand presarcina. Este indicat in caz de hipoperfuzie tisulara dupa umplerea patului vascular.

3. Ameliorarea contractilitatii miocardice
-; glicozizi cardiaci (digitala si derivatii sai) cresc contractilitatea cordului insuficient si debitul cardiac producand si o vasoconstrictie periferica directa si reflexa, in cazul functiei normale a ventriculului stang si/sau daca injectarea I.V. este rapida;
-; corectarea dezechilibrelor metabolice (hipoxie, acidoza, hipoglicemie)

4. Corectarea anomaliilor acido-bazice si electrolitice stiute fiind efectele negative ale acidozei, hipoxiei si hipoglicemiei asupra metabolismului celular si scaderea raspunsului adrenergic la catecolamine
Strategii terapeutice potentiale corelate cu secventa procesului septic pt. modelarea raspunsului imun al gazdei fata de bacteriile patogene
Terapie “experimentala” in sepsis
• Odata cu descifrarea fiziopatologiei socului septic se incearca noi posibilitati terapeutice:

1. Anticorpi monoclonali antiendotoxina (de tip IgM) in socul sever produs de bacili gram negativi. Preparat HA-1A 6 mg/kg I.v. max 100 mg.
Se mizeaza pe legarea acestora de endotoxine si limitarea efectului patogen.

2. Anticorpi antiTNF alfa utili mai ales la bolnavii cu nivelul seric al ILK6 > 1000 pg/ml.

3. Inhibitori de nitric oxid sintetaza (546 C88) pentru combaterea hipotensiunii sistemice.

4. Administrarea de angiotensina II in HTA severa refractara.

5. Antitrombina III este o proteaza serica inhibitoare a activarii trombinei limitand agregarea plachetara, producerea de citokine proinflamatorii. In sepsis nivelul ei e scazut. Administrarea de 90-120 UI/kg/zi s-a dovedit conform unor studii benefica.

6. Administrarea de agenti antiapoptozici este in studiu experimental (s-a demonstrat cresterea apoptozei in organele limfoide si in unele tesuturi parenchimatoase fapt ce contribuie la supresia imuna, anergie si disfunctia organica sistemica).

7. Tratament cu IgG anti MIF (macrofage migration inhibitory factor)
MIF = citokina sintetizata de macrofage, implicata in raspunsul gazdei vis-a-vis de bacteriile gram pozitive si negative, reprezinta un mediator major al sepsisului sever productia sa crescand progresiv in cursul infectiei.

B. Tratamentul etiologic - Antibioterapia
• Se incepe imediat dupa recoltarea probelor de laborator, se administreaza intravenos si trebuie sa tina cont de teren (exemplu neutropeniile si alte deficite imune) si de poarta de intrare.
• In alegerea antibioticelor (monoterapie sau in asociatie cu efect sinergic) trebuie avute in vedere urmatoarele deziderate: a) sa acopere spectrul etiologic posibil / presupus al infectiei, avand efect bactericid b) sa realizeze concetratii mari net superioare CMI si CMB, care sa asigure un nivel de eficienta bactericida a serului corespunzator si un efect postantibiotic indelungat c) sa aiba o buna penetranta (ex. a barierei hemato-encefalice) la nivelul diverselor focare infectioase si sa realizeze concentratii eficiente d) sa determine o eliberare scazuta de endotoxina (exemplu in cazul antibioticelor beta-lactamice sa se lege de PBP2 - proteina de legare a penicilinei 2 - cu formare de sferoplaste spre deosebire de legarea selectiva de PBP3 care determina aparitia unor forme bacteriene filamentoase declansand eliberarea unor cantitati crescute de endotoxina) e) sa nu fie inactivate de beta-lactamazele mediate plasmidic sau cromozomal

f) sa fie cat mai putin toxice g) posologia sa fie adaptata varstei, greutatii bolnavului, functiei hepatice si renale cu respectarea stricta a modului de administrare specific h) este necesara monitorizarea permanenta a starii clinice si biologice cu sesizarea aparitiei eventualelor efecte adverse; durata antibioterapiei este individualizata in functie de evolutia starii clinice, sterilizarea tuturor focarelor infectioase, dinamica parametrilor de laborator (unul dintre cei mai importanti fiind normalizarea proteinei C reactive) i) antibioterapia poate fi revizuita in functie de tulpinele izolate cu testarea sensibilitatii acestora si in caz de ineficacitate clinico-bacteriologica j) in functie de poarta de intrare se pot administra antibiotice local sau se poate completa cu alte masuri terapeutice: indepartarea cateterului sau sondei, drenajul colectiilor supurate (focarul septic principal si al metastazelor), indepartarea tesuturilor devitalizate, laparatomie

Scheme de antibioterapie in sepsis

I. Infectii non-nosocomiale la bolnavi non-neutropenici
-; Cefalosporine de generatia a III-a + Aminosid
-; Fluoroquinolone
II. Infectii nosocomiale la bolnavii neutropenici
-; Ceftazidim
-; Aztréonam
-; Imipéném + Amikacine
-; Pipéracillin
-; Ciprofloxacin
III. Infectii nosocomiale la bolnavii non-neutropenici
-; Cefalosporine de generatia a III-a
-; Carbapenem + Aminozid
-; Fluoroquinolone
• Observatii: Carbapenemele si cefalosporinele de generatia a IV-a se pot incerca in monoterapie
-; Fluoroquinolonele nu sunt indicate in monoterapie
Alegerea antibioterapiei in functie de principalele etiologii ale socului septic

• Tratament de potentare a antibioterapiei vizand posibilul deficit imun a) In scopul potentarii efectelor antibioterapiei in special la bolnavii cu deficite ale imunitatii umorale, se administreaza imunglobulinele intravenos 200-1000 mg/kg corp/doza cu beneficiu terapeutic datorita capacitatii de opsonizare a germenilor si de neutralizare a toxinelor bacteriene. Le administram la toti bolnavii cu soc septic cat mai precoce ! b) Transfuzii de granulocite, de factori stimulatori ai coloniilor de granulocite (G-CSF) sau ai coloniilor de granulocite - macrofage (GM-CSF). c) Transfuzie de sange proaspat total (care aduce opsonine, neutrofile, anticorpi) sau plasma congelata.

C. Terapia de corectare a unor verigi fiziopatologice
1. Corticoterapia in doze mari se foloseste in mod “clasic”, dar eficacitatea sa este controversata, fiind recomandata ferm doar in insuficienta suprarenala (exemplu sindromul Waterhouse - Friderichsen).
Atunci cand este indicata se mizeaza pe urmatoarele efecte ale glucocorticoizilor:
-; efect antiinflamator prin: - stabilizarea membranelor lizozomale si celulare
-; inhibarea sistemului Kininic
-; reducerea sintezei de prostaglandine
-; inhibarea hialuronidazei
-; impiedica transformarea acidului arahidonic in derivatii sai vasoactivi
-; incetinirea migrarii macrofagelor
-; actiune antiproliferativa limfo-plasmocitara
-; inhiba agregarea PMN redusa de complement si efectele consecutive toxice asupra celulelor endoteliale

-; scade eliberarea de enzime (elastaza, colagenaza etc) de catre monocite
-; efect antifibroblastic
-; efect antitoxic protejand celulele de efectele nocive ale endotoxinei (stabilizeaza membranele celulare si lizozomale, creste rezistenta capilara)
-; efect antipiretic (prin interferarea eliberarii de ILK1)
-; efect antialgic (bazat pe reducerea secretiei de Kinine)
-; efecte cardiovasculare: amelioarea permeabilitatii capilare, scade agregarea plachetara, tendinta de crestere a presiunii arteriale secundare retentiei hidrosaline, potentarea actiunii catecolaminelor, ameliorarea conducerii atrio-ventriculare, slab efect inotrop pozitiv.

2. Tratamentul CID

A. Tratament general
1. Tratamentul afectiunii cauzale si a complicatiilor ei (hipoxie, acidoza, colaps)
2. Evitarea intubatiei, ventilatiei mecanice si fizioterapiei respiratorii la un bolnav cu sindrom hemoragic. Spre exemplu ventilatia mecanica cu presiune pozitiva favorizeaza producerea hemoragiei pulmonare
3. Administrarea (la nevoie) de concentrate eritrocitare, plachetare, transfuzie de sange, plasma CMV negative sau iradiate (iradierea inhiba capacitatea proliferativa a limfocitelor si riscul unei reactii “grefa contra gazda”).
4. Sunt contraindicate injectiile intramusculare, compresia unei extremitati (risc de gangrena), medicamentele care favorizeaza sangerarile (ex. antiinflamatoarele nesteroidiene) trombozele sau ocluziile vasculare.

B. Tratamentul coagulopatiei de consum
-; Plasma proaspata congelata (PPC) 10-20 ml/kg/doza in ritm ajustat cu starea hemodinamica a pacientului. Se va repeta la nevoie sau se va administra in PEV continua; 10ml/kg de PPC creste concentratia factorilor de coagulare cu 10%. Cand concentratia acestora atinge cel putin 30% din valoarea lor normala se obtine o hemostaza satisfacatoare.

Aduce aport si de factori anticoagulanti ca antitrombina III, proteina C si S
Cu tot riscul infectios PPC ramane solutia cea mai buna pentru umplerea patului vascular la pacientii cu CID si colaps.
-; Concentrate plachetare 1-2u/10kg: in caz de sindrom hemoragic si trombocitopenie severa sub 20.000 /mm3
Se poate repeta la 12 ore interval sau chiar mai frecvent.
Efecte adverse: febra, frisoane, alloimunizare anti-HLA, aparitia de Ac antieritrocitari si a “bolii grefa contra gazda”. Acestea impun oprirea transfuziei.

Coagulopatia cu tromboza

Heparina: diminua activitatea trombinei prin activarea antitrombinei III (care inhiba trombina si factorii IX a, X a, XI a si XII a). In plus inhiba direct functiile plachetare si creste permeabilitatea capilara.
Se indica in perfuzie continua (riscul de hemoragie fiind mai mic decat in administrarea intermitenta) cu doze mici care se pot creste progresiv in functie de TPTa (TMowell), de nr. trombocitelor (risc de trombocitopenie) si de starea clinica.
Se recomanda atunci cand fenomenele trombotice sunt importante (ex. embolie pulmonara, accident vascular, cerebral) si dupa ce factorii de coagulare si nr. de trombocite s-au normalizat.

Exsanguinotransfuzia s-a abandonat, nefiind superioara administrarii de PPC si necesita cantitati importante de sange la copilul mare.

Antifibrinolitice: utilizarea concetratului de antitrobina III a dat rezultate contradictorii

Oprirea tratamentului CID
-; dupa vindecarea afectiunii cauzale, cu bolnav asimptomatic
-; parametrii hemostazei normalizati
-; nu mai necesita ventilatie mecanica

3. Tratamentul insuficientei respiratorii:
-; pozitionare adecvata
-; aspirarea secretiilor inclusiv bronsice repetata ori de cate ori e nevoie
-; oxigenoterapie cu oxigen unidificat, in debit adecvat pentru a mentine saturatia O2 > 90%
-; intubatia sau traheostomia pot fi uneori necesare (se contraindica in CID)
-; ventilatie artificiala, de preferinta cu presiune pozitiva la sfarsitul expiratiei pentru prevenirea plamanului de soc (a edemului pulmonar toxic). Presiunea pozitiva la sfarsitul expiratiei cu FiO2 crescut de cel mult 60% ar fi capabila sa se opuna cresterii permeabilitatii capilarelor pulmonare si deci transudarii de plasma in alveole, dar poate reduce intoarcerea venoasa spre inima
Ventilatia artificiala este indicata atunci cand PpO2 < 60 mmHg (in conditii de FiO2 =1) sau/si PpCO2 > 70 mmHg prin:
• afectare grava pulmonara
• oboseala musculaturii respiratorii
Este contraindicata la un bolnav cu CID si sindrom hemoragic la care poate favoriza hemoragia pulmonara
Peste 40% din copiii cu soc septic prezinta sindrom de detresa respiratorie.

4. Combaterea edemului cerebral

D. Alte masuri terapeutice in socul septic
-; Combaterea tulburarilor termice
-; Tratament antialgic si sedativ
-; Administrarea de medicamente blocante ale receptorilor H2 pentru prevenirea hemoragiilor digestive
-; Alimentatie periferica cu aport caloric de 25-30 kcal/kg/24 ore (glucoza reprezentand 30-70% din caloriile non-proteice cu mentinerea glicemiei sub 225 mg%), aport proteic de 1,3-2 g/kg, combaterea hiperamoniemiei
-; Cateterizarea unuia sau mai multor vase (vena safena interna, jugulara externa, subclavie) pentru tratamentul si monitorizarea cazului (masurarea presiunii venos centrale -PVC)
-; Pozitionare in decubit dorsal cu capul mai jos decat picioarele in scopul cresterii volumului sanguin care iriga creierul. Acesta pozitie nu poate fi prelungita, deoarece jeneaza miscarile diafragmului.
-; Sonda gastrica pentru evitarea aspiratiei de lichid gastric
-; Cateterism pentru monitorizarea diurezei

Monitorizarea bolnavilor cu soc septic

1. Parametrii clinici
-; TA, frecventa cardiaca
-; frecventa si amplitudinea - pulsului
- respiratiilor
-; timpul de reumplere capilara
-; debutul urinar (masurat prin cateterism vezical) pe ore si pe zi
-; starea senzoriului
2. Parametrii de laborator
-; Hb, Ht, Fr
-; proteina C reactiva, reactantii de faza acuta
-; Uree, Creatinina, Transaminaze
-; ph, Astrup, Electroliti
3. Parametrii hemodinamici
-; PVC: ofera informatii despre presarcina si capacitatea de contractie a cordului (VN 11-21 cmH2O sau 8-15 mmHg)
-; PPCP: VN 16-24,5 cm H2O sau 12-18 mmHg aduce informatii despre postsarcina
-; presiunea intraarteriala prin cateterizarea arterei radiale
-; temperatura cutanata si cea rectala