Premiul Nobel in fiziologie si medicina in anul 2001 n3n19no
8 octombrie 2001
Adunarea Nobel a Institutului Karolinska a hotarat sa atribuie premiul Nobel in
fiziologie si medicina pe 2001, in comun, urmatorilor cercetatori
Leland H. Hartwell, R. Timothy (Tim) Hunt si Paul M. Nurse pentru descoperirile lor privind
« reglarea ciclului celular »
Introducere
Prin testamentul sau, Alfred Nobel constituia la 27 noiembrie 1895 Fundatia Nobel
care avea sa acorde, incepand din 1900, premiul Nobel cercetatorilor care “au
adus cele mai mari beneficii omenirii” si in particular celor care au facut
cele mai importante descoperiri in domeniul fiziologiei si medicinei”.
Laureatii si munca lor
In perioada 1901 -; 2000 un numar de 172 de oameni de stiinta au primit premiul
Nobel pentru Fiziologie si Medicina. Contributiile lor merg de la cercetarea fundamentala
pana la cea clinica.
Prezentam in continuare un tabel cu cercetatorii care au primit premiul Nobel
in ultimii 50 de ani si natura descoperirilor care le-au adus aceste premii.
Agenti infectiosi si insecticide
Theiler (1951) Virusul febrei galbene
Enders, Weller & Robbins (1954) Cultura in vitro a virusului poliomelitic
Blumberg & Gajdusek (1976) Mecanisme noi de producere si diseminare a bolilor
infectioase
Prusiner (1997) Prionii, un nou principiu al infectiilor
Imunologia
Burnet & Medawar (1960) Toleranta imunologica capatata
Edelman & Porter (1972) Structura anticorpilor
Benacerraf, Dausset & Snell (1980) Reglarea reactiilor imune
Jerne, Köhler & Milstein (1984) Controlul sistemului imunitar si anticorpii
monoclonali
Tonegawa (1987) Genetica formarii anticorpilor
Doherty & Zinkernagel (1996) Imunitatea mediata a celulelor
Dezvoltarea medicamentelor
Waksman (1952) Streptomicina, primul antibiotic impotriva tuberculozei
Bovet (1957) Substante care mimeaza efectele adrenalinei. Substante care paralizeaza
muschii scheletici.
Black, Elion & Hitchings (1988) Principii importante pentru tratamentele
medicamentoase
Cancer
Rous (1966) Virusul gainilor care induce tumori
Huggins (1966) Tratamentul hormonal al cancerului de prostata
Baltimore, Dulbecco & Temin (1975) Interactiunea dintre tumoare si celula
gazda
Bishop & Varmus (1989) Oncogenele retrovirale
Genetica clasica
McClintock (1983) Elemente genetice mobile
Biologie celulara
Claude, de Duve & Palade (1974) Organizarea structurala si functionala a
celulei
Cohen & Levi-Montalcini (1986) Factorii de crestere
Blobel (1999) Proteinele au semnale intrinseci care guverneaza transportul lor
si localizarea in celule
Biologie de dezvoltare
Lewis, Nüsslein-Volhard & Wieschaus (1995) Controlul genetic in dezvoltarea
initiala a embrionului
Biologie moleculara/genetica
Beadle & Tatum (1958) Reglarea activitatilor chimice definitive (o gena
- o proteina)
Lederberg (1958) Recombinarea genetica si organizarea materialului genetic in
bacterie
Ochoa & Kornberg (1959) Mecanisme in sisteza biologica a acidului ribonucleic
si dezoxiribonucleic
Crick, Watson & Wilkins (1962) Structura moleculara a acizilor nucleic si
semnificatia acesteia pentru transferul de informatie in material vie
Jacob, Lwoff & Monod (1965) Controlul genetic al sintezei enzimelor si virusilor
Holley, Khorana & Nirenberg (1968) Codul genetic si functiile sale in sinteza
proteinelor
Delbrück, Hershey & Luria (1969) Mecanismul de replicare si structura
genetica a vitusilor
Arber, Nathans & Smith (1978) Enzimele de restrictie si aplicatiile lor
in poblemele de genetica moleculara
Roberts & Sharp (1993) Genele split
Metabolism intermediar
Krebs (1953) Ciclul acidului citric
Lipmann (1953) Coenzima A si importanta sa in metabolismul intermediar
Theorell (1955) Natura si modul de actiune al onzimelor de oxidare
Bloch & Lynen (1964) Metabolismul colesterolului si acizilor grasi
Bergström, Samuelsson & Vane (1982) Prostanglandinele si substantele
biologic active relationate
Brown & Goldstein (1985) Reglarea metabolismului colesterolului
Fischer & Krebs (1992) Fosforilarea reversibila a proteinelor ca mecanism
builogic de reglare
Gilman & Rodbell (1994) Proteinele G si rolul lor in semnalul transducerii
in celule
Hormoni
Kendall, Reichstein & Hench (1950) Hormonii cortex-ului adrenal, structura
lor si efetele biologice
Sutherland, Jr. (1971) Mecanismele de actiune ale hormonilor
Furchgott, Ignarro & Murad (1998) Oxidul nitric ca molecula de semnalare
in sistemul cardiovascular
Digestie, circulatie si respiratie
Cournand, Forssmann & Richards (1956) Cateterizarea inimii si schimbarile
patologice in sistemul circulator
Neurobiologie
Bovet (1957) Componentele sintetice care actioneaza in sistemul vascular si
in muschii scheletului (curara)
Eccles, Hodgkin & Huxley (1963) Mecanisme implicate in excitarea si inhibarea
portiunilor periferiale si centrale membranei celulare a nervului
Katz, von Euler & Axelrod (1970) Neurotransmitatori si mecanisme de stocare
a lor relaxare si inactivare (conceptul de transmitere sinaptica)
Guillemin & Schally (1977) Producerea hormonului peptida in creier
Yalow (1977) Radioimunitatea hormonului perptida
Sperry (1981) Specializarea functionala a emisferelor cerebrale
Neher & Sakmann (1991) Functia canalelor de ion unic
Carlsson, Greengard & Kandel (2000) Transducerea semnalului in sistemul
nervos
Chirurgie
Murray & Thomas (1990) Transplantul de organe si celule in tratamentul bolilor
la om
Fiziologia senzoriala von Békésy (1961) Mecanismul fizic al stimularii in cochlea
Granit, Hartline & Wald (1967) Procesele vizuale primare fiziologice si
chimice in ochi
Hubel & Wiesel (1981) Procesarea informatiei in sistemul vizual
Stiinte ale comportamentului von Frisch, Lorenz & Tinbergen (1973) Organizarea si elicitarea modelelor
comportamentale individuale si sociale
Metode de diagnostic
Cormack & Hounsfield (1979) Tomografia computerizata
In ultima suta de ani, premiul pentru medicina si fiziologie a fost acordat
unor importante descoperiri. Dar au fost si unele omisiuni ca si unele greseli.
Prestigiul premiului Nobel vine totusi de la faptul ca comunitatea stiintifica
internationala e de acord cu majoritatea deciziilor care au fost luate.
Intentia lui Nobel a fost ca premiul ca faca posibil ca cercetatorii talentati
sa-si continue cercetarile fara sa se ingrijoreze de situatia materiala. Acest
luctru in ziua de azi e sub semnul intrebarii. In primul rand ca varsta la care
castigatorii pot primi premiul este relativ ridicata si in al doilea rand premiantii
sunt deja recunoscuti ca oameni de stiinta in momentul in care primesc premiul.
Oricum, studiile medicale cer un buget considerabil si grupuri mari de studiu.
Deci, premiul Nobel difera foarte mult azi fata de cel de acum 100 de ani.
Pentru juriu, datoria de a selecta laureatii la premiul Nobel este una stimulativa
iar momentul citirii discursului laureatilor este o ocazie memorabila. Anuntarea
premiului Nobel din Octombrie cat si ceremonia si festivitatile de decernare
sunt o atractie pentru mass-media internationala.
Premiul Nobel 2001
Toate organismele sunt compuse din celule care se reproduc prin diviziune. Un
adult poseda in jur de 100 000 miliarde, toate rezultate dintr-o singura celula,
ovulul fecundat. Chiar si la adult, nenumarate celule se reproduc fara incetare
pentru a le inlocui pe cale care mor. Pentru a putea sa se reproduca, celula
trebuie sa creasca, sa-si recopieze genomul si sa-l transmita in mod fidel celulelor
fiice. Aceste procese sunt coordonate de ciclul celular.
Cei trei laureati ai premiului Nobel in fiziologie
Cei trei laureati ai premiului Nobel in fiziologie si medicina au facut descoperiri
majore privind mecanismul de controla ciclului celular. Ei au identificat moleculele
cheie care il regleaza si a caror functionare este identica la drojdii, la plante,
la animale si la om. Aceste descoperiri in biologia fundamentala au o mare semnificatie
pentru tot ceea ce inseamna cresterea celulelor.
Rezultatele acestor cercetari au permis de exemplu o mai buna intelegere a alterarilor
genomului in celule canceroase si pot deschide drumul catre tratamentul maladiilor
canceroase.
Leland Hartwell (nascut in 1939), Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle
(Statele Unite), este recompensat pentru descoperirea unei categorii de gene
care comanda ciclul celular. Una dintre aceste gene joaca un rol central in
inceperea fiecarui nou ciclu, de unde numele sau, “start”. Hartwell
a introdus si notiunea de “puncte de control”, conducand la o abordare
novatoare a ciclului celular.
Paul Nurse (nascut in 1949), Imperial Cancer Research Fund, Londra, a identificat
prin metode de genetica si biologie moleculara unul din factorii cheie ale reglarii
ciclului celular, Kinazele dependente de cicline (CDK). El a aratat ca functionarea
CDK este aceeasi de lungul evolutiei. CDK activeaza ciclul celular prin intemediul
unei reactii chimice cu alte proteine.
Tim Hunt (nascut in 1943), Imperial Cancer Research Fund, Londra, este recompensat
pentru descoperirea ciclinelor, proteinele care regleaza actiunea CDK. El a
pus in evidenta degradarea cilcinelor in cazul diviziunii celulelor, un mecanism
care s-a dovedit esential pentru reglarea ciclului celular.
Un milion de celule intr-un gram de tesut.
Celulele avand cromozomi plasati in nucleu si separati de restul celulei, asa-numitele
celule eucariote, au aparut pe pamant acum doua milioane de ani. Organismele
continand asemenea celule pot fi unicelulare, ca cele de la amoebe, sau pluricelulare,
ca cele de la plante sau animale. Corpul uman contine un numar imens de celule,
in medie un milion de celule intr-un gram de tesut.
Fiecare nucleu contine intregul material ereditar (AND) plasat in 46 de cromozomi
(23 de perechi de cromozomi).
De peste 100 de ani se cunoaste modul de diviziune al celulelor pluricelulare.
Dar doar de 20 de ani a devenit posibila identificarea mecanismului ce regleaza
ciclul celular. Acest mecanism fundamental este foarte bine conservat si functioneaza
dupa aceeasi metoda in toate organismele eucariote.
Fazele ciclului celular
Ciclul celular are mai multe faze (vezi figura)
In prima faza (G1), celula creste. Cand a ajuns la o anumita marime intra in
a doua faza (s) in care are loc sinteza AND. Celula isi dubleaza materialul
AND si formeaza o copie a fiecarui cromozom. In urmatoarea faza (G1), celula
controleaza daca raspunsul AND-ului este complet si se pregateste pentru diviziunea
celulara.
Cromozomii se separa (Mitoza; M), iar celula se imparte in doua celule fiice.
Prin acest mecanism, celulele fiice primesc cromozomi identici. Dupa diviziune,
celulele se intorc la G1, iar celula este completa.
Durata ciclului celular difera de tipul de celula. La majoritatea celulelor
mamiferelor dureaza intre 10 si 30 de ore. Celulele din prima faza a ciclului
(G1) nu intotdeauna continua ciclul. Ele ies din ciclul celular si intra in
stadiul de odihna (G0).
Controlul ciclului celular
Pentru toate celulele vii, este esential ca diferitele faze sa fie exact coordonate.
Fazele trebuie sa urmeze o ordine corecta, iar o faza trebuie sa fie completa
inainte ca cealalta faza sa inceapa. Erorile acestei coordonari pot duce la
alterari de cromozomi. Cromozomi sau parti de cromozomi se pot pierde si se
pot distribui gresit intre cele doua celule fiice. Aceste tipuri de alternanta
ale cromozomilor sunt intalnite in celulele canceroase.
Este esentiala in aria biologiei si a medicinei intelegerea modului in care
ciclul celular este controlat.
Laureatii premiului Nobel din acest an au facut descoperiri la nivel molecular,
privind modul in care alterneaza fazele ciclului celular.
Ciclul celular genetic in celulele de drojdie
Leland Hartwell a realizat la sfarsitul anului 1980 posibilitatea de a studia
ciclul celular cu metode genetice. A folosit drojdia brutarului ca model de
sistem care a fost foarte potrivit pentru studierea ciclului celular. Intr-o
serie de experiente din anii 1970 -; 1971 el a izolat celulele de drojdie
care controlau ciclul celular si care au fost alterate. Prin acest experiment
a reusit sa identifice mai mult de 100 de gene implicate in controlul ciclului
celular, asa numitele gene CDC (gene ale ciclului celular). Unul din aceste
gene, numit de Hartwell CDC 28, controleaza primul pas spre prima faza (G1),
asa numita „start”. In plus, Hartwell a studiat sensibilitatea celulelor
de drojdie la iradiere. Pe baza descoperirilor, el a introdus conceptul de „punct
de control” care inseamna ca ciclul celular este oprit atunci cand ADN-ul
este distrus. Scopul este sa lase timp pentru ca ADN-ul sa se refaca inainte
ca celula sa treaca la cealalta faza a ciclului. Mai tarziu, Hartwell a folosit
conceptul de „punct de control” pentru a stabili o ordine corecta
intre fazele ciclului celular.
Un principiu general
Paul Nurse a urmarit descoperirile facute de Hartwell in folosirea metodelor
genetice pentru studiile ciclului celular. A folosit un tip diferit de drojdie,
Schizzosaccharomyces pombe, ca organism model. Aceasta drojdie este o ruda indepartata
a drojdiei brutarului, pentru ca s-au separat in timpul evolutiei acum mai bine
de un milion de ani.
La mijlocul anilor 1970, Ppaul Nurse a descoperit gena cdc2 in S. Pombe. A aratat
ca aceata gena avea o anumita functie in controlul diviziunii celulare (tranzitia
de la G2 la mitoza). Mai tarziu a aflat ca cdc2 avea o functie mai generala.
Era identica cu gena „start” pe care Hartwell a identificat-o la
drojdia brutarului, controland tranzitia de la G1 la S.
Gena cdc2 descoperita regleaza diferitele faze din ciclul celular. In 1987,
Paul Nurse a izolat gena corespondenta la oameni si a numit-o mai tarziu CDK1.
Nurse a aratat ca activarea CDK e dependenta de fosforilarea reversibila prin
care grupurile de fosfat sunt legate de sau dislocate din proteine. Pe baza
acestei descoperiri, au fost descoperite 6 molecule diferite de CDK la oameni.
Descoperirea primului ciclin
Tim Hunt a descoperit primele molecule de ciclin la inceputul anilor 80. Ciclinele
sunt proteine care se formeaza si se degradeaza in cursul fiecarui ciclul celular.
Au fost numite cicline din cauza faptului ca nivelul acestor proteine variaza
periodic in timpul ciclului celular. Descoperirea ciclinelor a fost facuta folosindu-se
bureti de mare Arbacias, ca sistem model. Rezultatul descoperirii lui Hunt a
fost ca aceasta proteina a fost modificata periodic in ciclul celular. Modificarea
periodica este un mod de control al mecanismului, foarte important in ciclul
celular. Mai tarziu, Hunt a descoperit cicline si la alte specii si a descoperit
ca si aici ciclinele erau conservate in cursul evolutiei. Astazi au fost descoperite
in jur de 10 cicline la oameni.
Motorul si cutia de viteze a ciclului celular
Cei trei laureati ai premiului Nobel au descoperit mecanisme moleculare care
regleaza ciclul celular. Cantitatea de molecule este constanta in timpul ciclului
celular, dar functiile difera datorita functiei regulatorii a ciclinelor. CDK
si ciclinele impreuna conduc ciclul celular de la o faza la alta. Moleculele
de CDK pot fi comparate cu un motor iar ciclinele cu o cutie de viteze controland
daca motorul va merge in stadiul urmator mai domol sau daca conduce celula mai
departe in faza urmatoare.
Impactul acestor descoperiri
Multe studii bio-medicale vor beneficia de aceste descoperiri de baza, care
pot avea rezultatul in diferite subiecte. Descoperirile sunt importante in intelegerea
medului in care cromozomii instabili se dezvolta in celulele canceroase, cum
partile din cromozomi sunt rearanjate sau dsitribuite intre celulele fiice.
Este posibil de asemenea, alterarea unor cromozomi in urma onui ciclu celular
deficitar. Moleculele din CDK si cicline colaboreaza de asemenea in timpul ciclului
celular cu genele de suprimare a tumorilor (p53 and Rb).
Descoperirile din domeniul ciclului celular vor fi folosite in diagnosticul
tumorilor. In tumorile umane se gaseste adesea un nivel ridicat de molecule
CDK si cicline, ca de exemplu in cancerul de san sau in cel la creier. Pe termen
lung, descoperirile pot sa deschida noi principii in terapia cancerului. Deja
sunt in derulare cercetari clinice care utilizeaza inhibitori ai moleculelor
CDK.