Luliberina (LHRH, GnRH)

Controlul hipotalamic asupra eliberarii gonadotropinelor hipofizare a fost sugerat de o serie de cercetari experimentale. Astfel, distrugerea hipotalamusului bazal si a eminentei mediane provoaca, atat la om, cat si la animal, indiferent de sex, scaderea rapida a concentratiei plasmatice a LH si FSH, iar stimularea electrica a hipotalamusului anterior, a zonei nucleului arcuat si a eminentei mediane, determina descarcari de LH si FSH, care la femeie pot declansa ovulatia. Factorul hipotalamic dotat cu capacitatea de a stimula eliberarea de gonadotrofine hipofizare a fost izolat in stare aproape pura de catre colectivele conduse de Guilleminsi, respectiv, de Schally, i s-a determinat structura biochimica, si apoi a fost sinetizat . p7y10yb
Diversi autoriau sustinut in trecut ca hipotalamusul secreta doi hormoni cu actiune stimulanta specifica a LH si, respectiv, a FSH, hormoni care ar putea fi separati partial din extractele hipotalamice nepurificate. S-a propus chiar ca acesti doi hormoni hipotalamici sa fie denumiti LHRH (luteinising hormone releasing hormone) sau luliberina, si, respectiv, FSHRH (follicle-stimulating hormone releasing hormone) sau foliberina. Cercetarile recente au dus insa la concluzia existentei unui singur hormon hipotalamic , care elibereaza ambele gonadotropine hipofizare, hormon denumit obisnuit LHRH (luliberina), deoarece efectul asupra eliberarii LH este mai puternic si mai rapid decat cel de eliberare a FSH. O alta nomenclatura mult folosita este hormonul eliberator de gonadotropine (Gonadotropines realeasing hormone - GnRH).

Controlul descarcarilor de LHRH
Controlul descarcarilor de LHRH este extrem de complex si se realizeaza prin integrarea influentelor neurale cu cele endocrine.
Cercetarile efctuate la maimute Rhesus au precizat ca la ambele sexe descarcarile de LHRH in sistemul port hipofizar se fac ritmic, pulsatil, cu intervale intre pulsuri de 1-3 ore, explicand variatiile ciclice, caracteristice, ale descarcarilor de LH si FSH. Ritmicitatea descarcarilor de LHRH reprezinta un element critic pentru mentinerea secretiei gonadotropinelor, dupa cum reiese din cercetarile in care s-a aratat ca perfuzia continua cu LHRH mareste initial eliberarea de gonadotropine, dar, daca este continuata mai multe ore sau zile, raspunsul secretor scade progresiv, adenohipofiza devenind refractara la actiunea stimulanta a LHRH. Aceste rezultate stau la baza supresiei secretiei de LH si FSH in pubertate precoce, prin administrarea de analogi ai LHRH cu durata lunga de actiune. Atat la maimute cat si la femei, descarcarile pulsatile de LHRH,la intervale de 60-90 minute, stimuleaza indefinit descarcarile de LH si FSH. Modificarea frecventei descarcarilor pulsatile de LHRH este urmata la maimute de cresterea sau scaderea selectiva a concentratiei uneia din gonadotropine, explicand mecanismul prin care un hormon unic poate modifica raportul LH/FSH.
Cercetarile asupra variatiilor descarcarilor de LHRH in cursul ciclului menstrual nu au furnizat inca rezultate concludente, deoarece concentratiile hormonuluihipotalamic in sangele periferic sunt extrm de mici. Totusi studii preliminare efectuate pe maimute arata ca secretia de LHRH este crescuta in faza foliculara a ciclului, concentratiile hormonului in sangele port hipotalamo-hipofizar fiind in aceasta faza variabile intre valori nedetectabile (sub 10 pg/ml) si atig un maxim de 200 pg/ml . Cercetari efectuate la femeie au evidentiat o crestere importanta a descarcarii hormonului inaintea ovulatiei si o scadere neta inainte de estrus.
Controlul descarcarilor hipotalamice de LHRH se realizeaza , atat printr-un mecanism de feed-back negativ, sau pozitiv, declansat de variatiile concentratiilor plasmatice ale steroizilor sexuali principali (estrogenii la femei si testosteronul la barbati), cat si prin influente neurale exercitate de alte formatiuni nervoase.

Componenta endocrina a mecanismului de control

Secretia gonadotropielor este supresata la ambele sexe prin administrarea de estrogeni sau de androgeni, si este stimulata dupa castrare si administrare de droguri antiestrogenice sau anti androgenice. Efectele de feed-back negativ ale hormonilor steroizi sexuali se exercita asupra hipotalamusului cat si asupra adenohipofizei, dupa cum reiese din cercetarile experimentale in care distrugerea hipotalamusului mediobazal, sectionarea tijei hipofizare sau transplantarea hipofizei au fost urmate de scaderi profunde ale secretiei de gonadotropine, iar raspunsul hipersecretor hipofizar la castrare a devenit foarte redus sau chiar absent.
Supresia secretiei de gonadotropine sub actiunea steroizilor sexuali, desi prezinta diferente intre femei si barbati, implica atat componente hipofizare cat si neurale. Astfel, administrarea unor doze fiziologice de estrogeni, la femei cu ciclu normal, este urmata de supresia secretiei bazale de Lh si FSH. In primele 1-3 zile de administrare responsivitatea hipofizara la doze test de LHRH este redusa, dovedind ca efectele supresoare ale estrogenilor se exercita, cel putin partial, la nivel hipofizar. Dupa 3 zile de administrare de estrogeni, cu toate ca nivelurile bazale ale gonadotropinelor ra man scazute, hipofiza devine mai responsiva ca in mod normal la LHRH, indicand ca acum, supresia secretiei gonadotropinelor este datorata inibarii eliberarii hipotalamice de LHRH.
Administrarea de estrogeni la barbati este urmata de asemenea de reducerea descarcarilor de LH si FSH, si de supresia prelungita a responsivitatii hipofizare la LHRH, dovada ca buna parte din efectul de feed-back negativ al estrognilor la barbati se exercita la nivel hipofizar, nefiind exclusa insa nici participarea unor efecte inhibitoare hipotalamice. Administrarea de testosteron la barbati provoaca scaderea secretiei bayale de gonadotropine, initial neansotita de modificari ale responsivitatii hipofizare la LHRH, demonstrand implicarea hipotalamusului.
Administrarile prelungite de estrogeni sau testosteron la ambele sexe determina supresia raspunsului hipofizar la LHRH, interpretata ca o dovada ca steroizii sexuali principali, administrati cronic, produc supresia secretiei de gonadotropine prin inhibitie hipofizara, hipotalamica sau dubla, fara ca raspunsul sa aiba in timp o evolutie similara. In anumite conditii administrarile de estrogeni la femei mature sexual pot declansa un efect de feed-back pozitiv, stimuland descarcarile de gonadotropine prin sensibilizarea raspunsului hipofizar laLHRH. Acest efect necesitaa, in afara unui hipotalamusnormal, o descarcare acuta de estrogeni pe fondul unei expuneri cronice la o concentratie bazala scazuta de estrogeni, conditi realizate de "valul preovulator" de estrdiol, care se produce la mijlocul ciclului menstrual. Deoarece la maimute se poate produce prin administrare de estrogeni cresterea sensibilitatii hipofizare la doze test de LHRH Si o secretie Crescuta de FSH si LHRH, in conditiile mentinerii constante a LHRH (animalele avand sectionata tija hipofizara si fiind cu perfuzie cronica de LHRH), rezulta ca efectul de feed-back pozitiv nu depinde de cresterea eliberarii hipotalamice de LHRH. Rezultate similare au fost raportate la femei cu hipogonadism hipogonadotrop prin boli hipotalamice, la care dupa administrari repetate de LHRH, care maresc progresiv nivelulbazal de LH si FSH, o injetie cu estrogeni creste suficient nivelul LH ca sa provoace ovulatie. Aceste constatari au sugerat ca la primate momentul ovulatiei este determinat de un semnal ovarian, foliculul maturat semnalizand sistemului hipotalamo-hipofizar oportunitatea declansarii "valului preovulator" de gonadotropine.

Componenta neurala a mecanismului de control

Neuronii hipotalamici care secreta LHRH primesc variate aferente de la alte etaje ale SNC, cu influente stimulatoare sau inhibitoare asupra secretiei de gonadotropine, prin aceste aferente functia sexuala fiind adaptata la modificari;e survenite in mediul extern sau intern. Miltiple cercetari, efectuate mai ales pe rozatoare - animale de elctie pentru asemenea studii - au aratat ca la femele expunerea prelungita la lumina, copulatia si stress-ul, provoaca variatii ale secretiei de gonadotropine: la femei doar sstress-ul si tulburarile psihice inhiba secretia gonadotropinica. In producerea acestor modificari secretorii un rol important au in special sistemul limbic si glanda pimeala .
Sistemul limbic, mai ales amigdala si hipocampul, influenteaza secretia gonadotropinelor prin intermediul hipotalamusului. Distrugerea sau stimularea acestor formatiuni nervoase provoaca, in functie de specie, stimularea sau inhibarea secretiei gonadotropinice, la femei hipocamoul exercitand efecte inhibitoare, iar amigdala, efecte stimulatoare. Deoarece s-a dovedit ca aceste formatiuni nervoase poseda receptori pentru estrogeni, se admite ca, in cadrul mecanismelor de feed-back, exercitate de steroizii sexual asupra secretiei de gonadotropine, sunt impilcati si acesti centri.
Glanda pineala inhiba eliberarea de LHRH prin intermediul melatoninei, hormon provenit din serotonina. La multe specii animale, intre care si la rozatoare, pinealectomia este urmata de cresterea secretiei de gonadotropine, care la animaleletinere provoaca o pubertate precoce; injectarea de extracte epifizare are efecte inverse asupra secretiei gonadotropinice. La mamiferele inferioare epifiza detine un rol important in cadrul modificarilor secretiei de gonadotropine in functie de lumina, secretia scazand la intuneric si crescand la lumina, in timp ce la om nu este inca suficient lamurit rolulepifizei in controlul secretiei de gonadotropi, desi s-a sratat ca in pinealoame se produce o pubertate precoce.
Descarcarile de LHRH sunt influentate si de unii neurotransmitatori centrali. Dintre neurotransmitatorii carestimuleaza eliberarea de LHRH mentionam: acetilcolina, al carei rol este demonstrat de faptul ca atropina in doze mari blocheaza ovulatia reflexa la iepure, norepinefrina, care injectata in hipotalamusul mediobazal declanseaza la sobolan descarcarea de LH prin efect a-adrenergic (a blocantii impiedica raspunsul ovulator la sobolan si iepure), prostaglandinele, care contribuie la eliberarea gonadotropinelor, actionand la nivelul ariei preoptice, si nucleului arcuat, si, intr-o masura mai redusa , simuland si direct activitatea secretoare a celulelor gonadotrofe adenohipofizare, histamina, si, probabil, serotonina si dopamina. Dintre substantele neurotransmitatoare care inhiba eliberarea de LHRH, mentionam: melatonina epifizara, neurotensina, care exrcita actiunea inhibitoare direct, endorfinele si encefalinele care actioneaza indirect prin inhibarea actiunii stimulatoare a dopaminei si prin modularea actiunii inhibitoare a substantei , GABA, care actioneaza indirect, inhiband actiunea stimulatoare a dopaminei, etc. Acesti mediatori ar actiona la toate cele trei nivele ale gonadostatului, norepinefrina ar exercita un rol stimulator la etapa de integrare a aferentelor care pot influenta secretia de LHRH, acetilcolina ar interveni la nivelul zonei neorosecretoare, stimuland secretia de LHRH, iar la nivelul jonctiunii neurovasculare ar actiona dopamina, favorizand descarcarea hormonului in capilarele sistemului port hipotalamo-hipofizar, si serotonina, cu efecte inverse.

B.Axa hipotalamo-hipofizo-gonadala

Efectele principalilor neurotransmitatori identificati pana in prezent asupra GnRH implica dopamina si serotonina. Dopamina stimuleaza eliberarea GnRH, cu toate ca nu este clar daca aest lucru priveste eliberarea tonica sau ciclica de GnRH. Serotonina exercita un efect inhibitor atat asupra secretiei ciclice cat si asupra celei tonice de GnRH.

Norepinefrina poate de asemenea stimula eliberarea de GnRH.
Reglarea axei hipotalamo-hipofizo-gonadala variaza cu varsta si sexul. LH si FSH sunt prezenti in circulatie de la nastere, iar prin stadiile timpurii ale pubertatii nivelele de FSH cresc gradual intr-un grad mai mare decat LH. In timpul acestei perioade raspunsurile FSH la GnRH sunt mai mari deat cele ale LH, o modalitate de raspuns opus celei observate dupa pubertate, iar hipotalamusul este excesiv de sensibil la efectele supresive ale steroizilor gonadali.In perioada prepubertara tarzie (7 pana la 0 ani) secretiile pulsatile ale LH legate de somn incep, si apare sincronizarea intre pulsurile de LH si FSH. Aceste pulsuri stimuleaza secretia testosteronului la baieti si de estradiol la fete, care initiaza caracteristicile clinice ale pubertatii. In acelasi timp, se observa micsorarea snsibilitatii secretiei hipotalamice de GnRH ca raspuns la feedback-ul steroid. La femei, dezvoltarea feedback-ului pozitiv asupra LH si FSH de catre steroizii gonadicigenereaza surge preovulatorie ciclica a gonadotropinelor, rezultand in instituirea ovulatiilor ciclice in jurul varstei de 15 ani. La barbatii adulti modelul secretor de LH este caracterizat de opt pana la zece pulsuri aparand la intervale regulate in timpul zilei, iar relatia caracteristica adolescentei cu bioritmul somn-veghe dispare. secretie pulsatila similara a LH si FSH apare la femeile mature, frecventa si magnitudinea pulsurilor variind cu perioada ciclului menstrual. Cand foliculii ovarieni dispar la menopauza, secretia hormonilor ovarieni principali diminua, iar pierderea feedback-ului negativ al acestor hormoni amplifica eliberarea de FSH si, intr-o masura mai mica de LH. O crestere similara a si FSH este observata la barbati, intr-a saptea si a opta decada ca raspuns la scaderea functiei testiculare.
La barbati, stress-ul chirurgical are ca efect o crestere tranzitorie a nivelului de LH, urmata de o scadere de lunga durata a nivelului de testosteron. Nici o modificare nu a fost observata la femei, cu toate ca anovulatia hipotalamica este frecvent observata in timpul stress-ului. Feromonii si alti factori din mediul inconjurator au fost implicati drept cauza pentru sincronizarea ciclului menstrual observata la femei ce traiesc impreuna. Hormonii steroizi regleaza secretie de LH si FSH prin doua mecanisme principale. Steroizii gonadali regleaza secretia tonica printr-un mecanism de feedback negativ.Testosteronul pare a fi mult mai puternic decat estrogenii in aceste efect de feedback negativ, pe cand progesteronul are un efect intermediar. Inhibina, un peptid produs de celulele granuloase ovariene si de celulele testiculare Sertoli, are o actiune selectiva in inhibarea eliberarii de FSH, posibil prin alterarea efectelor GnRH. Eliberarea ciclica a LH si a FSH este stimulata printr-un efect de feedback pozitiv de catre steroizii ovarieni in timpul fazei finale a cresterii foliculare, inainte de ovalatie. Cresterea preovulatorie a LH este precedata de o crestere a nivelurilor estrogenilor circulanti in prezenta nivelului mic sau descrescator al progesteronului. Efectul pozitiv actioneaza atat la nivel hipotalamic, cat si la nivel hipofizar, cu toate ca ultimul pare a fi mai important. GnRH este eliberat Intr-o maniera pulsatila tonica de hipotalamus aproximativ la fiecare 90 minute, iar acest lodel de secretia este critic pntru efectele sale pe hipofiza. La o persoana cu secretie deficitara de GnRH, administrarea pulsatila de Gnrh permite restaurarea ciclului ovulatoriu normal. In contrast, infuzia constanta a GnRH duce la fenomenul de "down-regulation" al receptorilor hipofizari pentru GnRH, si la o supresie a secretie gonadotropinelor. Acest fenomen a condus la rezultate importante interapia avand ca scop imbunatatirea sau prevenirea fertilitatii.

Somatoliberina (GRH, GHRH)

Numeroase cercetari experimentale si clinice au sugerat controlul hipotalamic al secretiei hormonului de crestere (GH - growth hormone). Astfel s-a constatat ca distrugerea experimentala a nucleilor ventromediali hipotalamici produce scaderea concentratiei plasmatice a GH si oprirea cresterii, corectabila prin administrarea de extreacte hipotalamice; de asemenea la om tumorile care distrug hipotalamusul se isotesc de nanism secundar. Stimularea electrica a nucleilor ventromediali si arcuatidetermina scaderea concentratiei plasmatice a GH in timpul stimularii, urmata de o crestere ulterioara foarte importanta, care poate fi blocata prin injectia de somatostatina. Distrugerile hipotalamice sau grefele de hipofiza in camera anterioara a ochiului sau sub capsula renala sunt urmate de degranularea celulelor somatotrofe adenohipofizare. Fragmentele de hipofiza elibereza in vitro substante cu actiune de GH, daca se adauga in lichidul de incubatie extracte hipotalamice, iar in vivo, injectarea de extracte hipotalamice crude, sau partial fractionate provoaca eliberare de GH. Aceste cateva exemple dovedesc existenta unui factor care stimuleaza secretia si/sau excretia de Gh din adenohiopofiza, factor care a primit denumirea de hormon eliberator al hormonului de crestere (GHRH - growth hormone releasing hormone).

Controlul secretiei de GHRH

Controlul secretiei de GHRH se realizeaza de catre mecanisme nervoase si umorale doar partial cunoscute (fig. ). Diversi stimuli exogeni mentionati anterior, precum si bioritmul circadian, influenteaza descarcarile de GH prin intermediul hipotalamusului, respectiv, prin modificarea descarcarilor de GHRH. Desi secretia hipofizara de GH este controlata de hipotalamus prin 2 hormoni (GHRG si SRIF), influentele predominante sunt cele stimulatoare, dupa cum reiese din constatarea ca sectionarea tijei hipofizare sau leziunile hipotalamusului bazal sunt urmate de inhibitia profunda a descarcarilor bazale si induse de GH, iar daca se inactiveaza influentele inhibitoare ale somatostatinei, cresc eliberarea bazala de GH si raspunsurile la stimulii care obisnuit produc descarcari de GH. S-a sugerat ca inactivarea influentelor somatostatinice ar explica eliberarea paradoxala de GH dupa injectia de glucoza la unii pacienti cu gliom al nervului optic (care comprima hipotalamusul anterior), precum si in diversele forme de encefalopatie metabolica (uremia, coma hepatica, etc.). Deoarece nici GHRH nici SRIF nu pot fi dozati direct, se admite ca rezultatul net al oricarui factor care influenteaza secretia de GH trebuie considerat ca suma efectelor asupra celor 2 hormoni hipotalamici antagonisti.

Aferentele din hipocamp (legate probabil cu ritmul somn-veghe), precum si cele de la amigdala bazolaterala, stimuleaza descarcarile de GHRH. Amigdala, fiind o parte componenta a asa-zisului "creier visceral", se admite ca ar fi implicata in descarcarile de GH determinate de emotii Si stresurile fizice.
Neuronii din nucleii ventromediali sunt asociati cu descarcarile de GH in cadrul mecanismelor reglarii glicemiei, ei continand glucoreceptori care influenteaza atat secretia de insulina cat si pe cea de GH.
Controlul secretiei de GH de catre hipocamp si amigdala, prin intermediul nucleilor ventromediali si, respectiv, al descarcarilor de GHRH, este mediat, cel putin partial, de catre cele 3 sisteme ascendente monoaminergice: dopaminergic, serotoninergic, si noradrenergic. Astfel s-a aratat ca administrarea de DOPA, care in creier este convertita in dopamina, produce descarcari de GH prin stimularea eliberarii de GHRH, atat prin actiune directa asupra recptorilor dopaminergici, cat si prin stimularea a-receptorilor, dupa transformare in norepinefrina. descarcarile de GH provocate de somn sunt mediate in special de fibre serotoninergice si implica descarcari de GHRH; de altfel, in anumite sindroame hipotalamice, s-a constatat lipsa cresterii concentratiei plasmatice de GH in timpul somnului. Norepinefrina, prin stimularea a-receptorilor centrali, este raspunzatoare de descarcarile de GH induse de hipoglicemie, effort fizic, vasopresina, si cele mai multe stresuri. Importanta relativa a celor trei sisteme monoaminergice de control difera de la o specie la alta si de aceea rezulatele experimentale nu pot fi extrapolate la om. In afara sistemelor monoaminergice, o serie de elte substante hippotalamice (vasopredina, b-endorfina, peptidul vasoinhibitor (VIP), neurotensina, TRH, ACTH, a-MSH, GnRH, etc.) stimuleaza de asemenea secretia de GH prin intermediul GHRH, printr-un sistem de feed-back cu ansa scurta, deoarece aplicate direct pe hipofiza in vitro sunt inactive. Dar, spre deosebire de ceilalti hormoni tropi hipofizari, a caror secretie este controlata printr-un mecanism de feed-back de catre concentratia plasmatica a hormonilor glandelor tinta, secretia de GH este reglata si de un factor dependent de GH: IGF-1, somatomedina C sau factorul de sulfatare produs in ficat.. IGF-1 regleaza secretia de GH prin inhibarea descarcarilor de GHRH din neuronii secretori hipotalamic si stimularea eliberarii de somatostatina.
Gh insusi, printr-un mecanism de feed-back cu ansa scurta, inhiba eliberarea de GHRH. Acest mecanism este demonstrat de constatarea ca perfuzia de GH la om inhiba descarcarile hipofizare de GH induse de hipoglicemia insulinica, iar la animale eliberarea de GH este inhibata prin implantarea in hipotalamus de fragmente de tumori hipofizare secretante de GH.

Axa hipotalamo-hipofizo-somatotropa

Secretia de GH este reglata prin hormoni eliberatori si inhibitori: GRH si SRIF (somatostatina). GH este secretat intr0o maniera pulsatila cu un nivel bazal la sau sub nivelulde detectie, peste care se suprapun pulsurile de GH legate de o ritmicitate neuronala innascuta ce are caefect eliberarea atat a GRH cat si a SRIF. Majoritatea secretiei pulsatile de GH apare la aproximativ o ora de la inceputul somnului si este asociata cu fazele de smn 3 si 4. Cu varsta, secretia de GH se schimba dramatic, atat cantitativ cat si alitativ. Nivelele extrem de ridicate existente in primele zile de viata scad incepand cu saptamana a doua de viata. In timpul perioadei pubertare nivele comparabile cu sau mai mari decat cele de la adult sunt observate, si cresteri ale nivelului de Gh au loc mult mai frecvent. Dupa a patra decada, are loc o scadere continua si progresiva in secretia spontana de GH, si raspunsurile la stimulieliberatori de GH de asemena scad. Reglarea de catre neurotransmitatori a secretiei de GH a foat extensiv cercetata. Dopamina, norepinefrina (prin receptorii a), epinefrina, serotonina, GABA, si acetilcolina au fost toate demonstrate a stimula secretia de GH. Melatonina are atat efect stimulator cat si efect inhibitor, TRH si CRH exercita efecte inhibitorii (ambele peptide stimuleaza eliberarea SRIF), iar endorfinele-encefalinele au efecte stimulatorii , toate mediate In interiorul SNC. Secretia de GH este afectata profund de alimante. Cresterea nivelului aminoacizilor, descresterea celui al acizilor grasi liberi si hipoglicemia stimuleaza secretia de GH, pe cand hiperglicemia inhiba eliberarea de GH. Secretia de GH este crescuta de exercitiu, anxietate, si stress emotional sau psihic. Multi hormoni afectteza secretia de GH. Administrarea estrogenilor creste responsivitatea GH, pe cand deficienta sau excesul de hormoni steroidieni si tiroidieni scad responsivitatea. La barbatii pubertari sau prepubertari, administrarea androgenilor de asemenea cresc saspunsul GH. Secretia de GH este dimorfica sexual: famaila au nivele bazale mai mari si pulsuri mai mici decat au barbatii. Aceste difirinte pot, in parte, contribui la diferentierea legata de sex in modelele de crestere si in activitatea enzimatica selectata.

In afara de acesti stimuli "cu bucla deschisa" exista un sistem de feedback cu bucla inchisa. GH stimuleaza producerea somatomedinei C (insulin like growth factor 1 aIGF1i de catre numeroase tesuturi, si atat GH cat si IGF1 exercita efecte de feedback. IGF stimuleaza eliberarea somatostatinei, inhiba pe aceea a GH, si de asemenea inhiba secretia bazala si stimulata de GRH si eliberarea din hipofiza a GH. GH stimuleaza secretia SRIF si inhiba expresia genei ce codifica GH, si secretia GH.

Somatostatina (SRIH, SRIF)

Somatostatina a fost descoperita de Krulich si colab. (1968), in cursul unor cercetari in care se incerca izolarea din extractele hipotalamice a hormonului eliberator de somatotropina. Factorul care inhiba puternic in vitro eliberarea de GH din hipofizele incubate, a fost de numit hormonul inhibitor al eliberarii hormonului de crestere (Growth hormone release inhibitng hormone - GHRIH) si s-a postulat ca secretia GH hipofizar este controlata atat de un factor stimulator, cat si de un factor inhibitor. Descoperirea a trecut aproape neobservata, deoarece cei mai multi cercetatori au crezut ca este vorba de un efect relativ nespecific. dar dupa cativa ani, Brazeau si colab. (1973) au izolat din extractele hipotalamice un tetradecapeptid, dotat cu puternice efecte inhibitoare asupra eliberarii GH, pe care l-au denumit SRIH (Somatotropin release inhibiting hormone). In acelasi an hormonul a fost sintetizat de mai multe grupe de cercetatori, ceea ce a permis ezxtinderea cercetarilor ckinice si exoerimentale relative la secretia si actiunile sale.

Controlul secretiei de SRIH

Controlul secretiei de SRIH este inca incomplet cunoscut, dar cercetarile preliminare sugereza ca principalele structuri in care se gasesc cele mai mari cantitati de somatostatina (hipotalamusul, tractul digestiv, pancreasul) sintetizeaza hormonul in functie de necesitatile proprii si sub influenta unor stimuli diferiti. Astfel, la caine, introducerea in stomac de lipide, glucoza, sau hidrolizate de cazeina, provoaca descarcari de somatostatina din pancreas, iar ultimele doua si din antrul gastric. HC introdus in stomac mareste secretia de somatostatina a pancreasului si a antrului si inhiba secretia fundului gastric, iar introdus in duoden stimuleaza eliberarea de somatostatina din pancreas, antru si fundus. Glucoza introdusa in stomac stimuleaza eliberarea de somatostatina mai puternic decat daca este introdusa in duoden. Perfuzia de CCK si secretina creste eliberarea de somatostatina din stomac si pancreas, iar GIP stimuleaza eliberarea hormonului numai din pancreas, dar nu si din stomac. Efect stimulant asupra descarcarilor de somatostatina mai exercita si glucagonul si neurotrasmitatorii sistemului simpatic care actioneaza prin b-receptori. Somatostatina, eliberata din celulele D prezente in mucoasa tractului digestiv si pancreas, sub actiunea diversilor stimuli, actioneaza predominant local, paracrin, partial ajunge in lumenul gastricx si duodenal, si in cantitati minime in sangele circulatiei sistemice. Acetilcolina si stimularea a-receptorilor adrenergici inhiba eliberarea somatostatinei.
Controlul secretiei hipotalamice de somatostatina este mai putin ckarificat, dar, prin cercetari in care au fost distruse caile somatostatinergice sau au fost administrati anticorpi anti-somatostatina, s-a precizat ca secretia de GH este dominata de factorii stimulatori, iar descarcarile de somatostatina se realizeaza, similar celor de GHRH, de catre neuronii monoaminergici (dopaminergici, noradrenergici si serotoninergici), care prin neurotransmiatorii lor, concomitent cu stimularea eliberarii de GHRH, inhiba eliberarea somatostatinei. dar secretia de somatostatina este influentata si de alti factori, unii cu actiune stimulanta (Ca2+, Na+, T3 si T4, cAMP, VIP. etc.), altii inhibanta (atropina, acetilcolina, GABA, endorfinele, substanta P, neurotensina, etc.). Mecanismele prin care se exercite efectele stimulante sau inhibante ale acestor variati factori nu sunt cunoscute. Descarcarile de somatostatina mai sunt controlate si printr-o ansa periferica a mecanismului de feed-back, care influenteaza secretia GH, unul din factorii sintetizati de ficat sub actiunea GH si care mediaza anumite efexte ale GH - somatomedina C (IGF-1) - stimuleaza eliberarea de somatostatina, concomitent cu inhibarea eliberarii de GHRH.